กลุ่มยาปิดกั้นช่องแคลเซียม
(Calcium channel blockers, CCBs)

แคลเซียมเป็นธาตุที่สำคัญในร่างกาย นอกเหนือจากเป็นโครงสร้างของกระดูกและฟันแล้ว แคลเซียมยังมีบทบาทสำคัญในกระบวนการหดและคลายตัวของกล้ามเนื้อ ช่วยนำกระแสประสาท ควบคุมการแสดงออกของยีน ช่วยในกระบวนการแข็งตัวของเลือด ช่วยกระตุ้นการทำงานของเอ็นไซม์ ช่วยนำสารอาหารที่สำคัญผ่านเข้าออกเซลล์ และควบคุมสมดุลประจุภายในกับภายนอกเซลล์

ช่องแคลเซียม (Calcium channels):

แคลเซียมอิออน (Ca²⁺) ในร่างกายส่วนใหญ่จะอยู่นอกเซลล์ จะเข้าเซลล์ได้ก็ตรงช่องแคลเซียมที่ผิวของเซลล์เมมเบรนเท่านั้น ช่องแคลเซียมมีหลายกลุ่ม ได้แก่

1. Voltage-operated channels (VOC) เป็นทางผ่านที่จะเปิดเมื่อ membrane potential เปลี่ยนแปลงไปทางบวกมากขึ้น (depolarized) ช่องแคลเซียมกลุ่มนี้มีหลายชนิด
• ชนิด L พบที่กล้ามเนื้อเรียบและกล้ามเนื้อหัวใจ การจะเปิดต้องอาศัยการเปลี่ยนแปลงของ membrane potential มาก (high activation threshold) จึงเกิดการกระตุ้นได้ช้า (slow activation rate)
• ชนิด T พบที่ SA node, AV node, และที่เซลล์ Purkinje ของกล้ามเนื้อหัวใจและเซลล์ประสาท ช่องแคลเซียมชนิดนี้เปิดง่ายเพราะอาศัยการเปลี่ยนแปลงของ membrane potential ไม่มาก (low activation threshold) แต่ก็ปิดง่ายเมื่อความต่างศักย์หายไป (fast inactivation)
• ชนิด N, P, Q, R พบที่เซลล์ประสาทเป็นส่วนใหญ่ อาศัย neurotransmission เป็นตัวกระตุ้นการ depolarization

กลุ่มยาปิดกั้นช่องแคลเซียมที่จะกล่าวถึงในหน้านี้ออกฤทธิ์ปิดช่อง L-type และ T-type VOC เป็นส่วนใหญ่ จึงรบกวนการทำงานของเซลล์ประสาทน้อยมาก และไม่มีผลกับการทำงานของกล้ามเนื้อลาย เนื่องจากการหดตัวของกล้ามเนื้อลายเป็นแบบ excitation-contraction coupling โดยอาศัยแคลเซียมอิออนที่สะสมภายในเซลล์เป็นหลัก


2. Second messenger-operated channels (SMOC) เป็นทางผ่านที่จะเปิดเมื่อมีสารโมเลกุลเล็กบางชนิดมากระตุ้น เช่น inositol phosphates, cyclic nucleotides, diacylglycerol, arachidonic acid และเมตาบอไลต์ของมัน)
3. Store-operated channels (SOC) เป็นทางผ่านที่จะเปิดเมื่อแคลเซียมภายในเซลล์ลดลง
4. Receptor-operated channels (ROC) เป็นทางผ่านที่จะเปิดเมื่อมีสารสื่อประสาทหรือฮอร์โมนมาจับตัวรับของช่องนั้น ๆ
5. Na⁺-Ca²⁺ exchangers ปกติจะเป็นทางออกของ Ca²⁺ 1 โมเลกุลแลกกับ Na⁺ เข้าเซลล์ 3 โมเลกุล แต่ในบางภาวะอาจเป็นทางเข้าของแคลเซียมแลกกับ 3 โมเลกุลของโซเดียมได้

ความผิดปกติของช่องแคลเซียมเหล่านี้ทำให้เกิดโรคต่าง ๆ ขึ้นได้ เช่น โรคตาบอดสีที่มาจากกรรมพันธุ์ (X-linked night blindness), Hemiplegic migraine, Hypokalemic periodic paralysis, Malignant hyperthermia, Ventricular cardiomyopathy, Familial polymorphic ventricular tachycardia เป็นต้น

บทบาทของแคลเซียมที่หัวใจและหลอดเลือด:

นอกจากช่องแคลเซียมเข้าเซลล์แล้ว ที่ผิวของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจยังมีช่องโซเดียมเข้าและช่องโพเทสเซียมออกจากเซลล์ด้วย ขณะหัวใจทำงาน ศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจมีการเปลี่ยนแปลงเป็น 5 ระยะ ดังนี้

เฟส 4 เป็นช่วงพัก หัวใจคลายตัวรับเลือดเข้า ช่องโซเดียมและแคลเซียมปิด ช่องโพแทสเซียมเปิดปรับสมดุลของโพแทสเซียมอิออนเพื่อให้ศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเมมเบรนอยู่ที่ -90 มิลลิโวลต์

เฟส 0 แหล่งกำเนิดไฟฟ้าที่หัวใจมากระตุ้นให้ช่องโซเดียมเปิด โซเดียมพรูเข้าเซลล์ (Na⁺ influx) ศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเมมเบรนเป็นบวกมากขึ้น เกิดภาวะ depolarized

เฟส 1 ช่องโพแทสเซียมเปิด โพแทสเซียมอิออนไหลออกจากเซลล์ (K⁺ efflux) เพื่อปรับให้ศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเมมเบรนให้เป็นศูนย์ หัวใจห้องล่างเริ่มบีบตัวไล่เลือดออก

เฟส 2 แคลเซียมอิออนพรูเข้าช่องแคลเซียม (Ca²⁺ influx) เพื่อชดเชยไม่ให้ศักย์ไฟฟ้าลดลงจาก K⁺ efflux เร็วเกินไป และช่วยให้กล้ามเนื้อหัวใจมีระยะเวลาบีบตัวนานขึ้น ไล่เลือดออกไปจนหมด

เฟส 3 ช่องแคลเซียมปิด ช่องโพแทสเซียมยังเปิดอยู่เพื่อให้โพแทสเซียมไหลออกต่อไป ศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเมมเบรนค่อย ๆ ลดลงจนถึง -90 มิลลิโวลต์ หัวใจห้องล่างเริ่มคลายตัวและเข้าสู่ระยะพักของเฟส 4 ต่อไป

กระบวนการ Ca²⁺ influx ก็เกิดขึ้นที่กล้ามเนื้อเรียบเช่นกัน แต่ตัวกระตุ้นศักย์ไฟฟ้าที่ผิวเมมเบรนมาจากระบบประสาทอัตโนมัติและฮอร์โมนต่าง ๆ แทนแหล่งกำเนิดไฟฟ้าที่หัวใจ ความตึงตัวในสภาวะปกติ (normal resting tone) และการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบทุกชนิดขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์ ที่พรูกันเข้าช่องแคลเซียมขณะเกิด depolarized ดังนั้นยาปิดกั้นช่องแคลเซียมจึงมีผลลดการนำแคลเซียมเข้าเซลล์ ส่งผลให้กล้ามเนื้อเรียบคลายตัว

กลุ่มย่อยของยาปิดกั้นช่องแคลเซียม

ยาปิดกั้นช่องแคลเซียมแบ่งตามลักษณะโครงสร้างและการออกฤทธิ์ได้เป็น 2 กลุ่ม คือ

1. กลุ่ม Dihydropyridines (DHP) เป็นกลุ่มที่มีวงแหวนไดไฮโดรไพริดีนเป็นโครงสร้างหลัก ออกฤทธิ์ที่กล้ามเนื้อเรียบมากกว่าที่หัวใจ โดยขยายหลอดเลือดแดงได้มากกว่าหลอดเลือดดำ จึงลดความดันได้ดี พบภาวะความดันต่ำเมื่อลุกยืน (postural hypotension) น้อยเมื่อเทียบกับยาที่ขยายหลอดเลือดดำ (Nitrates) ยากลุ่มนี้ไม่มีผลต่อการนำไฟฟ้าและการบีบตัวของหัวใจ แต่อาจมีรีเฟล็กซ์ให้หัวใจเต้นเร็วเมื่อความดันลดลงมาก ยาทำให้กล้ามเนื้อเรียบที่หลอดลม ลำไส้ และมดลูกคลายตัวได้เล็กน้อย

ยากลุ่มนี้มีมากมายหลายตัว ตัวแรกคือยาไนเฟดิพีน (Nifedipine) เริ่มมีใช้มาตั้งแต่ปีค.ศ. 1981 เป็นยาที่ออกฤทธิ์เร็ว แต่อยู่ได้ไม่นาน จึงมักมีผลข้างเคียงเรื่องใจสั่นเวลาที่ความดันลดปุบปับ และต้องรับประทานวันละ 3-4 ครั้งจึงจะคุมความดันได้ทั้งวัน ปัจจุบันได้รับการพัฒนาให้เป็นยาเม็ดที่แตกตัวช้า (extended release tablets) เพื่อให้เหมาะที่จะรับประทานวันละครั้ง ยาที่ออกฤทธิ์สั้นอีกสองตัวได้แก่ ยานิคาร์ดิพีน (Nicardipine) และไนโมดิพีน (Nimodipine) มักใช้ในรูปหยดเข้าทางหลอดเลือด ยาไนโมดิพีนมีความจำเพาะต่อหลอดเลือดในสมองมาก จึงมักใช้หยดเพื่อคุมความดันในคนไข้ที่มีเส้นเลือดสมองแตก

ยารุ่นถัดมาถูกพัฒนาให้ออกฤทธิ์ยาวขึ้น สามารถรับประทานเพียงวันละ 1-2 ครั้งก็คุมความดันได้ทั้งวัน เช่น ยาแอมโลดิพีน (Amlodipine), ยามานิดิพีน (Manidipine), ยาเลอคานิดิพีน (Lercanidipine) และยาไนโมดิพีนแบบรับประทาน

ยารุ่นหลังบางตัว เช่น ซิลนิดิพีน (Cilnidipine) ออกฤทธิ์ปิดช่องแคลเซียมชนิด N ที่ปลายประสาทซิมพาเธติกด้วย ทำให้การหลั่งสารนอร์อีพิเนฟริน (Norepinephrine, NE) จากปลายประสาทที่มักจะสูงขึ้นเมื่อใช้ยาปิดช่องแคลเซียมรุ่นก่อน ๆ ลดลง (สารนอร์อีพิเนฟรินทำให้หลอดเลือดหดตัว) ประสิทธิภาพในการลดความดันจึงมีมากกว่า

2. กลุ่มที่ไม่ใช่ Dihydropyridines (non-DHPs) ซึ่งมี 2 กลุ่มใหญ่ ๆ คือ


2.1 กลุ่มที่มีโครงสร้างของ Phenylalkylamine ได้แก่ Verapamil, Devapamil, Emopamil, Gallopamil, Norverapamil, Acyanoverapamil, Fendiline แต่ตัวหลักที่แพทย์ทั่วโลกนิยมใช้คือยาเวอราปามิล (Verapamil)

ยากลุ่มนี้จะปิดช่องแคลเซียมชนิด T-type VOC (ซึ่งพบที่กล้ามเนื้อหัวใจ, SA node และ AV node) มากกว่า L-type VOC จึงมีผลลดอัตราการเต้นและการบีบตัวของหัวใจ อีกทั้งยังขยายหลอดเลือดแดงโคโรนารีที่ไปเลี้ยงหัวใจมากกว่าหลอดเลือดแดงส่วนปลายทั่วไป จึงเหมาะที่จะใช้ในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือมีหัวใจเต้นเร็วผิดจังหวะแบบ supraventricular tachycardia (โดยเฉพาะ Atrial fibrillation) การใช้ยากลุ่มนี้รักษาโรคความดันโลหิตสูงโดยทั่วไปควรระวังเรื่องที่ผู้ป่วยอาจได้รับผลข้างเคียงจากการที่มันกดการนำไฟฟ้าและการบีบตัวของหัวใจด้วย

2.2 กลุ่มที่มีโครงสร้างของ Benzothiazepine ได้แก่ยาดิลไทอะเซม (Diltiazem) ยากลุ่มนี้จะอยู่ตรงกลางระหว่างกลุ่ม Dihydropyridines กับ Phenylalkylamines คือขยายหลอดเลือดส่วนปลายพอประมาณ และกดหัวใจไม่มากเท่ากลุ่ม Phenylalkylamines จึงใช้ลดความดันได้โดยไม่เกิดรีเฟล็กซ์หัวใจเต้นเร็วเหมือนกลุ่ม Dihydropyridines แต่ก็ต้องระวังเรื่องหัวใจเต้นช้าโดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยาปิดตัวรับเบตา (β-blockers)

	ขยายหลอดเลือด	กดการบีบตัวของหัวใจ	กด SA node	กด AV node
Dihydropyridine	+++++	+	+	0
Benzothiazepine	+++	++	+++++	++++
Phenylalkylamine	++++	++++	+++++	+++++

การใช้ยาที่เหมาะสม

1. ใช้เพื่อลดความดันโลหิต

ยาปิดกั้นช่องแคลเซียมทุกกลุ่มสามารถลดความดันโลหิตได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่มีเพียงกลุ่ม Dihydropyridines เท่านั้นที่จัดเป็นหนึ่งในสี่กลุ่มยาหลักชุดแรกที่เลือกใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูง (อีก 3 กลุ่มคือ กลุ่มยาขับปัสสาวะ กลุ่มยาต้านเอซ และกลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน) ส่วนยา Verapamil และ Diltiazem เหมาะที่จะใช้ข้อบ่งชี้ที่ 2 และ 3 มากกว่า

2. ใช้เพื่อลดการทำงานของหัวใจในโรคหลอดเลือดแดงโคโรนารีตีบ

โรคหลอดเลือดแดงโคโรนารีตีบเป็นสาเหตุของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน ในผู้ป่วยที่ยังไม่สามารถผ่าตัดหรือทำบอลลูนหลอดเลือดได้ ยาปิดกั้นช่องแคลเซียมกลุ่ม non-DHPs จะช่วยลดการบีบตัวและอัตราการเต้นของหัวใจลง อาจช่วยให้ผู้ป่วยทนอาการต่อไปได้อีกสักพัก

หากผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงที่ต่อมาเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดก็อาจเปลี่ยนมาใช้ Verapamil หรือ Diltiazem เป็นหนึ่งในยาลดความดัน

ที่สำคัญมีรายงานว่ายากลุ่ม Dihydropyridines ชนิดที่ออกฤทธิ์เร็วและสั้นอาจกระตุ้นให้ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดแดงโคโรนารีตีบเกิดภาวะหัวใจขาดเลือดมากขึ้น ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีภาวะดังกล่าว

3. ใช้เพื่อควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจในภาวะที่มีหัวใจเต้นเร็วแบบ Supraventricular tachycardia (SVT)

หัวใจเต้นเร็วแบบ SVT มีได้ 4 ลักษณะคือ Atrial fibrillation, Paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT), Atrial flutter, และ Wolff-Parkinson-White syndrome ยาที่ใช้แก้ให้กลับมาเป็นปกติ หรือใช้ควบคุมอัตราการเต้นไม่ให้เร็วเกินไป (กรณีที่ไม่สามารถกลับเป็นปกติได้) มีหลายกลุ่ม เช่น ยากลุ่มปิดตัวรับเบตา, ยา Amiodarone, ยา Verapamil, ยา Digitalis เป็นต้น

มีบางท่านใช้ยา Verapamil เพื่อป้องกันอาการปวดศีรษะจากโรคไมเกรนและโรคคลัสเตอร์ แม้จะมีการศึกษารองรับว่าใช้ได้ผล แต่องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกายังไม่อนุมัติให้อยู่ในข้อบ่งชี้ของยา

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยของยากลุ่มนี้ได้แก่ อาการวิงเวียน, ความดันโลหิตต่ำ, ปวดศีรษะ, หน้าแดง ซึ่งเป็นผลมาจากการขยายหลอดเลือดมากเกินไป และอาจทำให้ไตตอบสนองโดยดูดซึมน้ำ และโซเดียมกลับเข้าสู่ร่างกายมากขึ้นจนทำให้เกิดอาการบวมตามขาหรือหลัง นอกจากนี้การปิดกั้นช่องแคลเซียมที่กล้ามเนื้อเรียบของผนังลำไส้ยังอาจทำให้ลำไส้ทำงานน้อยลง เกิดอาการท้องผูก คลื่นไส้ แต่ผลข้างเคียงเหล่านี้มักไม่รุนแรง และอาจดีขึ้นได้เมื่อเวลาผ่านไป หรือเมื่อปรับขนาดยาลดลง

ยากลุ่ม non-DHPs อาจก่อให้เกิดภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติ (AV block, transient asystole) หรือถึงขั้นหัวใจล้มเหลวได้ จึงห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการนำไฟฟ้าของหัวใจอยู่ก่อนไม่ว่าจะเป็น SA node หรือ AV node และยังไม่ควรใช้ร่วมกับยาที่ยั้บยั้งการนำไฟฟ้าของหัวใจกลุ่มอื่น เช่น กลุ่มยาปิดตัวรับเบตา ยา Digitalis เป็นต้น

การใช้ยา Verapamil ไปนาน ๆ มีรายงานว่าทำให้เกิดภาวะเหงือกโต (Gingival hyperplasia)