กลุ่มยาอินครีติน (GLP-1 analogs)

ยากลุ่มนี้บางแห่งจะเรียกว่า GLP-1 analogs บางแห่งจะเรียกว่า Incretin mimetics บางแห่งก็เรียกว่า GLP-1 receptor agonists ขอให้เข้าใจว่าเป็นยากลุ่มเดียวกัน ยากลุ่มนี้เป็นยาที่สร้างเลียนแบบฮอร์โมน Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ซึ่งเป็นหนึ่งในฮอร์โมนอินครีตินของทางเดินอาหารที่มีฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด พบว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สองที่เป็นมานาน ๆ มีการหลั่งฮอร์โมนอินครีตินลดลง ยากลุ่มนี้จึงมีบทบาทในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่สอง

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ในคนปกติ เมื่ออาหารในกระเพาะผ่านไปถึงลำไส้เล็ก ฮอร์โมนอินครีตินที่สำคัญ 2 ตัว คือ Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) และ Gastric inhibitory polypeptide (GIP, เดิมชื่อ glucose-dependent insulinotropic polypeptide) จะถูกหลั่งจาก L-cell และ K-cell ตามลำดับ GLP-1 ทำงานได้ดีกว่า โดยไปจับตัวรับ GLP-1 ที่ตับอ่อน ทำหน้าที่เร่งเบตาเซลล์ของตับอ่อนให้หลั่งอินซูลิน และยับยั้งไม่ให้อัลฟาเซลล์ของตับอ่อนหลั่งกลูคากอน (ซึ่งเป็นฮอร์โมนเพิ่มน้ำตาลในเลือด) ความแรงของการกระตุ้นและยับยั้งนี้สัมพันธ์กับระดับกลูโคสในเลือด ถ้าระดับกลูโคสปกติ GLP-1 จะไม่กระตุ้นการหลั่งอินซูลิน โอกาสเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำจึงน้อย ที่ตับอ่อน GLP-1 ยังช่วยเพิ่มจำนวนและลดการตายของเบตาเซลล์ด้วย

ทั้ง GLP-1 และ GIP เป็นสายโปรตีน อยู่ในกระแสเลือดได้ไม่นาน เพราะจะถูกเอนไซม์ DPP-4 ทำลายภายในเวลาไม่กี่นาที ฤทธิ์ของฮอร์โมนทั้งคู่จึงประเมินยาก แต่ปัจจุบันพบว่าตัวรับ GLP-1 ที่อวัยวะอื่นจะส่งผลต่าง ๆ ดังนี้

  • ที่สมองส่วนธาลามัส ลดการตายของเซลล์สมอง ลดความอยากอาหาร ทำให้น้ำหนักตัวลดลง
  • ที่ลิ้น เพิ่มความไวในการรับรส
  • ที่หัวใจ ยับยั้งภาวะ oxidative stress ลดการตายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ ช่วยให้หัวใจบีบตัวได้ดีขึ้น
  • ที่ปอด ลดการอักเสบเรื้อรัง ช่วยให้การทำงานของปอดในสัตว์ทดลองที่มีถุงลมโป่งพองดีขึ้น [5]
  • ที่กระเพาะอาหาร ช่วยชะลอการขับอาหารออกจากกระเพาะอาหาร ทำให้เรารู้สึกอิ่ม
  • ที่ตับ กระตุ้นการหลั่งน้ำดีออกมาในทางเดินอาหาร ลดการสร้างกลูโคสและ VLDL
  • ที่ไต เพิ่มการขับโซเดียม ลดการบวมน้ำ ลดการรั่วของอัลบูมิน
  • ที่กระดูก เพิ่มการสร้างกระดูก
  • ที่กล้ามเนื้อ ลดการดื้ออินซูลิน เพิ่มหลอดเลือดแดงฝอยมาเลี้ยง
  • ที่เนื้อเยื่อไขมัน ลดการดื้ออินซูลิน เพิ่มหลอดเลือดแดงฝอยมาเลี้ยง เพิ่มการสร้างไขมันอบอุ่น (brown fat) และสลายไขมันพอก (white fat)
  • ที่เม็ดเลือด ยับยั้งขบวนการอักเสบ

ตัวอย่างยากระตุ้นตัวรับจีแอลพี-1

การสร้างยากลุ่มนี้ในระยะแรกยังใช้ Exendin-4 ซึ่งเป็นน้ำย่อยจากต่อมน้ำลายของกิ้งก่าเป็นแกน แต่ปัจจุบันสามารถผลิตจากยีนที่สร้างฮอร์โมน GLP-1 ของมนุษย์โดยตรง แต่ดัดแปลงโมเลกุลให้ทนต่อเอนไซม์ DPP-4 ยากลุ่มนี้จึงมี 2 รุ่น คือ

  1. รุ่น Exendin-4 backbone ได้แก่ ยา Exenatide, Lixisenatide
  2. รุ่น Human GLP-1 backbone ได้แก่ Liraglutide, Albiglutide, Dulaglutide

ตารางข้างล่างแสดงคุณสมบัติ วิธีใช้ และข้อควรระวังของยาแต่ละตัว

ยาคุณสมบัติวิธีใช้ข้อควรระวัง
Exenatideเป็นยาตัวแรกที่สังเคราะห์มาจาก exendin-4 มีความคล้ายคลึงกับ GLP-1 ของมนุษย์ร้อยละ 53 ปัจจุบันมีแบบที่ออกฤทธิ์สั้น (Byetta®) และแบบที่ออกฤทธิ์สั้น (Bydureon®) แบบที่ออกฤทธิ์ยาวจะลดน้ำตาลได้ดีกว่า- Byetta® เริ่มขนาด 5 mcg ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง วันละ 2 ครั้ง ก่อนอาหาร 30 นาที อาจเพิ่มได้ถึง 10 mcg วันละ 2 ครั้ง (ปรับขนาดทีละเดือน)
- Bydureon® ฉีดขนาด 2 mg เข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง		ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยไตวาย (CrCl < 30 ml/min)
- เพิ่มค่า INR เมื่อให้ร่วมกับยา Warfarin
Lixisenatideเป็นตัวถัดมาที่สังเคราะห์มาจาก exendin-4 มีขนาดยาวขึ้น จับตัวรับ GLP-1 ได้มากกว่าฮอร์โมน GLP-1 ธรรมชาติถึง 4 เท่า มีฤทธิ์นานขึ้น แต่ความสามารถในการลดน้ำตาลพอ ๆ กับ Exenatideเริ่มขนาด 10 mcg ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง วันละครั้ง ก่อนอาหารเช้า 30 นาที อาจเพิ่มได้ถึง 20 mcg วันละครั้ง (ปรับขนาดทุก 2 สัปดาห์)- ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยไตวาย (CrCl < 30 ml/min)
- ควรวัดค่า PT และ INR บ่อยขึ้นเมื่อให้ร่วมกับยา Warfarin
Liraglutideเป็นยาตัวแรกที่ดัดแปลงจาก human GLP-1 มีความคล้ายคลึงกับ GLP-1 ถึงร้อยละ 97 มีการเติมกรดไขมันเข้าไปทำให้ยาจับกับอัลบูมินในเลือดและทนต่อการถูกทำลายด้วยเอนไซม์ DPP-4เริ่มขนาด 0.6 mg ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง วันละครั้ง ก่อนอาหารเช้า 30 นาที แล้วค่อย ๆ เพิ่มเป็นขนาด 1.2 mg และ 1.8 mg ทุก 1 สัปดาห์ขนาด 0.6 mg ยังไม่ค่อยลดน้ำตาลในเลือด แต่ให้เริ่มขนาดนี้เพื่อให้คุ้นกับภาวะท้องอืด
Albiglutideถูกผลิตขึ้นด้วยเทคโนโลยีการตัดต่อดีเอ็นเอ มีลักษณะเป็น recombinant fusion protein ประกอบด้วยสายเพปไทด์ 2 สาย ซึ่งดัดแปลงมาจาก human GLP-1 และเชื่อมต่อกับอัลบูมิน ทำให้ยามีโมเลกุลใหญ่และมีฤทธิ์ยาวนาน เริ่มขนาด 30 mg ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง อาจเพิ่มได้ถึง 50 mg สัปดาห์ละครั้ง (ปรับขนาดทุก 1 เดือน)ผู้ป่วยไตวายจะรู้สึกท้องอืดง่ายขึ้น
Dulaglutideเป็น recombinant fusion protein ประกอบด้วยสายเพปไทด์ 2 สายที่เป็น N-terminus ของ human GLP-1 และเชื่อมต่อกับ IgG4 heavy chain ทำให้ยามีโมเลกุลใหญ่และมีฤทธิ์ยาวนานเริ่มขนาด 0.75 mg ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง อาจเพิ่มได้ถึง 1.5 mg สัปดาห์ละครั้ง (ปรับขนาดทุก 1 เดือน)ผู้ป่วยไตวายจะรู้สึกท้องอืดง่ายขึ้น

ยาที่ออกฤทธิ์สั้น (ต้องฉีดทุกวัน) จะลดน้ำตาลหลังอาหารได้ดี ขณะที่่ยาที่ออกฤทธิ์ยาว (ฉีดสัปดาห์ละครั้ง) จะลดน้ำตาลช่วงกลางคืนได้ดี ปัจจุบันยังมียาผสมระหว่างยากระตุ้นตัวรับจีแอลพี-1 กับยาอินซูลินในหลอดเดียวกัน เพื่อความสะดวกในการใช้ เพราะฉีดเข้าใต้ผิวหนังและต้องเก็บไว้ในตู้เย็นเหมือนกัน ได้แก่

  • Xultophy® = Liraglutide + insulin degludec
  • Soliqua® = Lixisenatide + insulin glargine

การใช้ยาที่เหมาะสม

  1. ใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่สอง

    2. ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่หนึ่ง

    ยากลุ่มนี้ไม่อยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของไทย เพราะยังมีราคาแพง แต่สมาคมโรคเบาหวานของอเมริกาแนะนำให้ใช้ยากลุ่มนี้ร่วมกับยา Metformin เมื่อผลการรักษาด้วย Metformin อย่างเดียวไม่ได้ผล นับเป็นการแนะนำให้เริ่มยา GLP-1 analogs ที่ค่อนข้างเร็ว อย่างไรก็ตาม ยากลุ่มนี้ยังใหม่ต่อการสรุปผลต่อร่างกายในระยะยาว

    ขนาดยาและวิธีใช้ดูในตารางข้างต้น ยากลุ่มนี้จะอยู่ในรูปปากกาฉีดยา ปากกาที่ยังไม่ได้ใช้ต้องเก็บไว้ในตู้เย็นอุณหภูมิ 2-4°C ห้ามเก็บไว้ในช่องแข็ง ปากกาที่ใช้ครั้งแรกแล้วสามารถเก็บที่อุณหภูมิห้อง (15-30°C) หรือในตู้เย็นก็ได้ และควรใช้ให้หมดใน 30 วัน ยาจะเสื่อมหากปากกาโดนแสงแดดหรือความร้อน

  2. ใช้รักษาโรคอ้วน

    3. ยากลุ่มนี้พิจารณาเลือกใช้เป็นทางเลือกสุดท้าย ในกรณีผู้ป่วยอ้วนมาก (BMI > 30 kg/m2) หรือมีปัญหาสุขภาพเนื่องจากความอ้วน และไม่สามารถใช้ยาชนิดอื่นได้ ข้อบ่งใช้นี้ยังไม่ยอมรับกันทั่วไปเพราะยังไม่แน่ใจว่าหยุดยาแล้วน้ำหนักจะกลับมาเพิ่มขึ้นอีกหรือไม่ [7]

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ยากลุ่มอินครีตินทุกตัวทำให้รู้สึกท้องอืด อาหารไม่ย่อย ท้องผูก เบื่ออาหาร ถ้าเป็นมากก็จะคลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง และท้องเสีย ผู้ที่เป็นโรคกรดไหลย้อนอยู่แล้วอาจมีอาการกำเริบ นอกจากนั้นมักพบรอยแดงบริเวณที่ฉีด อาจบวม คัน หรือมีก้อนเลือดใต้ผิวหนัง

ยา Exenatide มีผลรบกวนการทำงานของไต เสี่ยงต่อการเกิดภาวะไตบกพร่องรุนแรง ยารุ่นนี้ (รวมทั้ง Lixisenatide ด้วย) จึงไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่เริ่มมีไตเสื่อม ไตวาย รวมทั้งผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตไปแล้ว

ผู้ป่วยที่รับยา Liraglutide มีรายงานว่าเกิดมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิด papillary carcinoma จึงไม่ควรเลือกใช้ยาทุกตัวในรุ่นนี้ (Albiglutide, Dulaglutide ด้วย) ในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งชนิดนี้ หรือมีภาวะพันธุกรรม MEN type II

ผลข้างเคียงอื่นพบได้ไม่บ่อย เช่น

  • หัวใจเต้นเร็วขึ้น อาจเต้นรัวผิดจังหวะแบบ Atrial flutter หรือ Atrial fibrillation อาจมี PR interval ยาวขึ้นจนถึงขั้น First degree AV block
  • มีการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ amylase, lipase และเอนไซม์ตับผิดปกติ อาจมีตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน และการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ก่อนเป็นมะเร็ง (pancreatic duct metaplasia) ถ้ามีเอนไซม์เหล่านี้ผิดปกติควรหยุดยาทันที
  • มีการติดเชื้อของทางเดินหายใจส่วนบนไปจนถึงปอดอักเสบ
  • มีอาการปวดศีรษะ วิงเวียน

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ยากลุ่มนี้ทุกตัวมีฤทธิ์ชะลอการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหาร อาจมีผลลดการดูดซึมของยาเม็ดอื่น ๆ ดังนั้นจึงควรรับประทานยาอื่นล่วงหน้าก่อนฉีดยากลุ่มนี้อย่างน้อย 1 ชั่วโมง หรือกินหลังฉีดยานี้ประมาณ 11 ชั่วโมง

ยารุ่น Exendin-4 backbone มักทำให้ฤทธิ์ของยา Warfarin ยาวขึ้น หากใช้ร่วมกันควรตรวจเลือดหา PT, INR บ่อยขึ้น

ภาวะน้ำตาลต่ำจะพบบ่อยขึ้นถ้าให้ร่วมกับยากลุ่มซัลโฟนิลยูเรียหรืออินซูลิน ถ้ามีควรลดขนาดยาของซัลโฟนิลยูเรียหรืออินซูลิน

บรรณานุกรม

  1. John Weisberg. 2015. "Metabolic Syndrome and Type II Diabetes: Part 3." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Seaside Wellness Center. (20 พฤษภาคม 2561).
  2. Tina Vilsboll. "History and development of incretin therapy." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diapedia. (20 พฤษภาคม 2561).
  3. Vishal Gupta. 2013. "Glucagon-like peptide-1 analogues: An overview." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Indian J Endocrinol Metab. 2013 May-Jun; 17(3): 413-421. (20 พฤษภาคม 2561).
  4. Elena Ceccarelli, et al. 2013. "Beyond Glycemic Control in Diabetes Mellitus: Effects of Incretin-Based Therapies on Bone Metabolism." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Frontiers in Endocrinology 4(4):73. (20 พฤษภาคม 2561).
  5. Viby NE, et al. 2013. "Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reduces mortality and improves lung function in a model of experimental obstructive lung disease in female mice." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Endocrinology 2013 Dec;154(12):4503-11. (20 พฤษภาคม 2561).
  6. "GLP-1 ANALOG DOSING." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Straight Healthcare. (20 พฤษภาคม 2561).
  7. Pastel E, et al. 2017. "GLP-1 analogue-induced weight loss does not improve obesity-induced AT dysfunction." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Clin Sci (Lond). 2017 Mar 1;131(5):343-353. (22 พฤษภาคม 2561).