กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulants)

ขบวนการแข็งตัวของเลือดเรียกว่า coagulation cascade เพราะเป็นขบวนการต่อเนื่องกันอย่างเป็นลําดับชั้น (คล้ายการไหลของน้ำตก) ซึ่งขั้นตอนสุดท้ายคือจะได้ thrombin ที่จะไปกระตุ้นให้ fibrinogen เปลี่ยนเป็น fibrin

การกระตุ้น coagulation cascade เกิดได้ 2 ทาง คือ intrinsic และ extrinsic systems

1. การกระตุ้นจาก intrinsic system เกิดในหลอดเลือด เริ่มจาก collagen ในชั้น subendothelium ของหลอดเลือดที่ฉีกขาด ไปปลุกฤทธิ์ (activate) ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด (clotting หรือ coagulating factors) ซึ่งเดิมอยู่ในรูป zymogen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ โดยแฟกเตอร์ XIIa ที่ถูกปลุกฤทธิ์แล้วจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ XI เป็น XIa ซึ่งจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ IX เป็น IXa ซึ่งจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ X เป็น Xa สุดท้ายแฟกเตอร์ Xa จะไปเปลี่ยน prothrombin (clotting factor II) ให้เป็น thrombin (IIa) ตามลำดับ
2. การกระตุ้นจาก extrinsic system เกิดในเนื้อเยื่อ โดยเริ่มจาก tissue thromboplastin ที่หลั่งออกมาจากเนื้อเยื่อที่ฉีกขาด ไปปลุกฤทธิ์แฟกเตอร์ VII แล้วแฟกเตอร์ VIIa ก็จะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ X เป็น Xa ซึ่งจะไปเปลี่ยน prothrombin เป็น thrombin (IIa) แล้วเข้าสู่ขั้นตอนสุดท้ายของการสร้างไฟบริน

ในขั้นตอนการกระตุ้น prothrombin ให้เป็น thrombin ยังต้องมีแฟกเตอร์ Va, แคลเซียม, และฟอสโฟไลปิด เป็นตัวช่วยด้วย

จากรูปข้างต้น ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ระบายด้วยสีครีมจะถูกยับยั้งฤทธิ์ได้ด้วยยาเฮพาริน ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ระบายด้วยสีดำต้องการวิตามินเคในการสร้าง จึงถูกยับยั้งได้ด้วยยาที่ต้านวิตามินเค ส่วนแฟกเตอร์ Xa และ thrombin ถูกยับยั้งได้ด้วยยากลุ่ม DOAC (Direct oral anticoagulants)

ชนิดของยาต้านการแข็งตัวของเลือด

กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบ่งเป็น 3 กลุ่มย่อยตามกลไกการออกฤทธิ์ ดังนี้

1. กลุ่มยาเฮพารินและเฮพารินอยด์ (Heparin & Heparinoids) เฮพารินออกฤทธิ์โดยไปจับกับเอนไซม์ antithrombin III (AT III) ในเลือด ได้เป็นสารประกอบที่มีฤทธิ์ยับยั้งแฟกเตอร์ XIIa, XIa, Xa, และ IIa เฮพารินอยด์เป็นสารที่มีสูตรโครงสร้างคล้ายเฮพาริน จึงสามารถจับกับ AT III ได้ แต่ได้สารประกอบที่มีฤทธิ์ยับยั้งแฟกเตอร์ Xa มากกว่าแฟกเตอร์อื่นถึง 5 เท่า

ยากลุ่มนี้เป็นยาฉีด ใช้รักษาก้อนเลือดอุดหลอดเลือดดำ (Deep vein thrombosis) และลิ่มเลือดอุดหลอดเลือดที่ปอด (pulmonary embolism) เป็นหลัก ยาแบ่งย่อยตามโครงสร้างออกได้เป็น 4 กลุ่ม คือ

• Unfractionated heparin (UFH) เป็นสารสกัดจากอวัยวะของสัตว์ มีโมเลกุลขนาดใหญ่ (5,000-30,000 ดาลตัน เฉลี่ย 15,000 ดาลตัน) ทำให้ไม่ถูกดูดซึม และจะถูกทำลายด้วยกรดจากทางเดินอาหาร จึงต้องให้ยาโดยการหยดเข้าทางหลอดเลือดดำ (IV) และฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (SC) เท่านั้น เฮพารินยับยั้งการแข็งตัวของเลือดทั้งในและนอกร่างกาย จึงมีการใช้เฮพารินผสมในเลือดที่ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ
• Low molecular weight heparin (LMWH) ถูกผลิตขึ้นด้วยวิธีการทางเคมี โดยใช้ enzymatic depolymerization ย่อย UFH ให้ได้สารที่มีโมเลกุลเล็กลง 3 เท่า หรือประมาณ 5,000 ดาลตัน ถึงแม้ว่าจะมีขนาดโมเลกุลจะเล็กลงก็จับกับ AT III ได้เหมือนกัน ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์ยาวกว่า UFH สามารถฉีดใต้ผิวหนังวันละ 1-2 ครั้ง ตัวอย่างยาเช่น ยาอีน็อกซาพาริน, Dalteparin, Tinzaparin
• Natural heparinoids: Danaparoid sodium ยานี้พัฒนามาจากเนื้อเยื่อบุลำไส้หมู โดย danaparoid ประกอบด้วย sulfate glycosaminoglycan 3 ชนิดในรูปของ mixture คือ heparin (ร้อยละ 84), dermatan (ร้อยละ 12) และ chondroitin (ร้อยละ 4) ใช้ในการป้องกันการแข็งตัวของเลือดในผู้ที่มีข้อห้ามใช้ heparin
• Synthetic heparinoids: ได้แก่ Fondaparinux และ Idraparinux ยากลุ่มนี้เป็นยาสังเคราะห์ให้คล้าย LMWH แต่เป็น Oligosaccharide โดย Fondaparinux เป็น Pentasaccharide ใช้ฉีดเข้าทางใต้ผิวหนังวันละครั้ง ส่วน Idraparinux เป็นอนุพันธ์ของ Fondaparinux มีระยะเวลาการออกฤทธิ์นานกว่า โดยฉีดสัปดาห์ละครั้ง
2. กลุ่มยายับยั้งวิตามินเค (Vitamin K antagonists, VKA) การสร้างแฟกเตอร์ II, VII, IX, X รวมทั้ง Protein C, Protein S ที่ตับ จำเป็นต้องอาศัยวิตามินเคในการเติมหมู่ carboxyl ลงไปในกรดอะมิโนกลูตามิก จากนั้น Oxidized Vitamin K ต้องถูกเอนไซม์ Vitamin K Oxide Reductase เปลี่ยนเป็น Reduced Vitamin K จึงจะวนกลับมาทำหน้าที่ใหม่ได้ กลุ่มยา VKA จะยับยั้งเอนไซม์ Vitamin K Oxide Reductase จึงทำให้วิตามินเคไม่สามารถวนกลับมาทำงานได้ แฟกเตอร์เหล่านั้นจึงถูกสร้างได้น้อย ไม่พอใช้ในขบวนการแข็งตัวของเลือด ยากลุ่มนี้เป็นยารับประทาน แบ่งออกเป็น 3 กลุ่มย่อย คือ
• กลุ่มยาคูมาดิน (Coumadins) เช่น ยาวาร์ฟาริน, ยา Acemocoumarol, ยา Dicoumarol
• กลุ่มยา 1, 3 Indandiones เช่น ยาฟลูอินไดโอน
• กลุ่มยา Tioclomarol
3. กลุ่มยาต้านปัจจัยการแข็งตัวของเลือดโดยตรง (DOACs) ได้แก่
• กลุ่มยาต้านแฟกเตอร์ Xa เช่น ยาอะพิกซาแบน, ยาเอนน็อกซาแบน, และยาไรวาร็อกซาแบน
• กลุ่มยาต้านทรอมบิน เช่น ยาดาบิกาแทรน

การใช้กลุ่มยาเฮพาริน (ยกเว้น LMWH) และกลุ่มยาต้านวิตามินเคต้องมีการตรวจเลือดดูค่า aPTT และ PT, INR เป็นประจำเพื่อปรับขนาดยา แต่การใช้ยากลุ่ม DOACs ไม่จำเป็นต้องเจาะเลือด และด้วยที่เป็นยารับประทาน จึงมีการพัฒนายาในกลุ่มนี้เพิ่มขึ้นมาก

บรรณานุกรม

1. วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (12 สิงหาคม 2564).
2. Jeffrey I. Weitz, et al. 2012. "New Antithrombotic Drugs." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Chest Journal. (11 กรกฎาคม 2564).