กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulants)
ขบวนการแข็งตัวของเลือดเรียกว่า coagulation cascade เพราะเป็นขบวนการต่อเนื่องกันอย่างเป็นลําดับชั้น (คล้ายการไหลของน้ำตก) ซึ่งขั้นตอนสุดท้ายคือจะได้ thrombin ที่จะไปกระตุ้นให้ fibrinogen เปลี่ยนเป็น fibrin
การกระตุ้น coagulation cascade เกิดได้ 2 ทาง คือ intrinsic และ extrinsic systems
- การกระตุ้นจาก intrinsic system เกิดในหลอดเลือด เริ่มจาก collagen ในชั้น subendothelium ของหลอดเลือดที่ฉีกขาด ไปปลุกฤทธิ์ (activate) ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด (clotting หรือ coagulating factors) ซึ่งเดิมอยู่ในรูป zymogen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ โดยแฟกเตอร์ XIIa ที่ถูกปลุกฤทธิ์แล้วจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ XI เป็น XIa ซึ่งจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ IX เป็น IXa ซึ่งจะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ X เป็น Xa สุดท้ายแฟกเตอร์ Xa จะไปเปลี่ยน prothrombin (clotting factor II) ให้เป็น thrombin (IIa) ตามลำดับ
- การกระตุ้นจาก extrinsic system เกิดในเนื้อเยื่อ โดยเริ่มจาก tissue thromboplastin ที่หลั่งออกมาจากเนื้อเยื่อที่ฉีกขาด ไปปลุกฤทธิ์แฟกเตอร์ VII แล้วแฟกเตอร์ VIIa ก็จะไปกระตุ้นแฟกเตอร์ X เป็น Xa ซึ่งจะไปเปลี่ยน prothrombin เป็น thrombin (IIa) แล้วเข้าสู่ขั้นตอนสุดท้ายของการสร้างไฟบริน
ในขั้นตอนการกระตุ้น prothrombin ให้เป็น thrombin ยังต้องมีแฟกเตอร์ Va, แคลเซียม, และฟอสโฟไลปิด เป็นตัวช่วยด้วย
จากรูปข้างต้น ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ระบายด้วยสีครีมจะถูกยับยั้งฤทธิ์ได้ด้วยยาเฮพาริน ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ระบายด้วยสีดำต้องการวิตามินเคในการสร้าง จึงถูกยับยั้งได้ด้วยยาที่ต้านวิตามินเค ส่วนแฟกเตอร์ Xa และ thrombin ถูกยับยั้งได้ด้วยยากลุ่ม DOAC (Direct oral anticoagulants)
ชนิดของยาต้านการแข็งตัวของเลือด
กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบ่งเป็น 3 กลุ่มย่อยตามกลไกการออกฤทธิ์ ดังนี้
- กลุ่มยาเฮพารินและเฮพารินอยด์ (Heparin & Heparinoids) เฮพารินออกฤทธิ์โดยไปจับกับเอนไซม์ antithrombin III (AT III) ในเลือด ได้เป็นสารประกอบที่มีฤทธิ์ยับยั้งแฟกเตอร์ XIIa, XIa, Xa, และ IIa เฮพารินอยด์เป็นสารที่มีสูตรโครงสร้างคล้ายเฮพาริน จึงสามารถจับกับ AT III ได้ แต่ได้สารประกอบที่มีฤทธิ์ยับยั้งแฟกเตอร์ Xa มากกว่าแฟกเตอร์อื่นถึง 5 เท่า
ยากลุ่มนี้เป็นยาฉีด ใช้รักษาก้อนเลือดอุดหลอดเลือดดำ (Deep vein thrombosis) และลิ่มเลือดอุดหลอดเลือดที่ปอด (pulmonary embolism) เป็นหลัก ยาแบ่งย่อยตามโครงสร้างออกได้เป็น 4 กลุ่ม คือ
- Unfractionated heparin (UFH) เป็นสารสกัดจากอวัยวะของสัตว์ มีโมเลกุลขนาดใหญ่ (5,000-30,000 ดาลตัน เฉลี่ย 15,000 ดาลตัน) ทำให้ไม่ถูกดูดซึม และจะถูกทำลายด้วยกรดจากทางเดินอาหาร จึงต้องให้ยาโดยการหยดเข้าทางหลอดเลือดดำ (IV) และฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (SC) เท่านั้น เฮพารินยับยั้งการแข็งตัวของเลือดทั้งในและนอกร่างกาย จึงมีการใช้เฮพารินผสมในเลือดที่ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ
- Low molecular weight heparin (LMWH) ถูกผลิตขึ้นด้วยวิธีการทางเคมี โดยใช้ enzymatic depolymerization ย่อย UFH ให้ได้สารที่มีโมเลกุลเล็กลง 3 เท่า หรือประมาณ 5,000 ดาลตัน ถึงแม้ว่าจะมีขนาดโมเลกุลจะเล็กลงก็จับกับ AT III ได้เหมือนกัน ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์ยาวกว่า UFH สามารถฉีดใต้ผิวหนังวันละ 1-2 ครั้ง ตัวอย่างยาเช่น ยาอีน็อกซาพาริน, Dalteparin, Tinzaparin
- Natural heparinoids: Danaparoid sodium ยานี้พัฒนามาจากเนื้อเยื่อบุลำไส้หมู โดย danaparoid ประกอบด้วย sulfate glycosaminoglycan 3 ชนิดในรูปของ mixture คือ heparin (ร้อยละ 84), dermatan (ร้อยละ 12) และ chondroitin (ร้อยละ 4) ใช้ในการป้องกันการแข็งตัวของเลือดในผู้ที่มีข้อห้ามใช้ heparin
- Synthetic heparinoids: ได้แก่ Fondaparinux และ Idraparinux ยากลุ่มนี้เป็นยาสังเคราะห์ให้คล้าย LMWH แต่เป็น Oligosaccharide โดย Fondaparinux เป็น Pentasaccharide ใช้ฉีดเข้าทางใต้ผิวหนังวันละครั้ง ส่วน Idraparinux เป็นอนุพันธ์ของ Fondaparinux มีระยะเวลาการออกฤทธิ์นานกว่า โดยฉีดสัปดาห์ละครั้ง
- กลุ่มยายับยั้งวิตามินเค (Vitamin K antagonists, VKA) การสร้างแฟกเตอร์ II, VII, IX, X รวมทั้ง Protein C, Protein S ที่ตับ จำเป็นต้องอาศัยวิตามินเคในการเติมหมู่ carboxyl ลงไปในกรดอะมิโนกลูตามิก จากนั้น Oxidized Vitamin K ต้องถูกเอนไซม์ Vitamin K Oxide Reductase เปลี่ยนเป็น Reduced Vitamin K จึงจะวนกลับมาทำหน้าที่ใหม่ได้ กลุ่มยา VKA จะยับยั้งเอนไซม์ Vitamin K Oxide Reductase จึงทำให้วิตามินเคไม่สามารถวนกลับมาทำงานได้ แฟกเตอร์เหล่านั้นจึงถูกสร้างได้น้อย ไม่พอใช้ในขบวนการแข็งตัวของเลือด ยากลุ่มนี้เป็นยารับประทาน แบ่งออกเป็น 3 กลุ่มย่อย คือ
- กลุ่มยาคูมาดิน (Coumadins) เช่น ยาวาร์ฟาริน, ยา Acemocoumarol, ยา Dicoumarol
- กลุ่มยา 1, 3 Indandiones เช่น ยาฟลูอินไดโอน
- กลุ่มยา Tioclomarol
- กลุ่มยาต้านปัจจัยการแข็งตัวของเลือดโดยตรง (DOACs) ได้แก่
การใช้กลุ่มยาเฮพาริน (ยกเว้น LMWH) และกลุ่มยาต้านวิตามินเคต้องมีการตรวจเลือดดูค่า aPTT และ PT, INR เป็นประจำเพื่อปรับขนาดยา แต่การใช้ยากลุ่ม DOACs ไม่จำเป็นต้องเจาะเลือด และด้วยที่เป็นยารับประทาน จึงมีการพัฒนายาในกลุ่มนี้เพิ่มขึ้นมาก
บรรณานุกรม
- วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (12 สิงหาคม 2564).
- Jeffrey I. Weitz, et al. 2012. "New Antithrombotic Drugs." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Chest Journal. (11 กรกฎาคม 2564).