ยารักษาโรคมาลาเรีย (Antimalarials)

มาลาเรียเป็นโรคที่จำกัดอยู่แต่ในเขตร้อน เพราะต้องอาศัยยุงเป็นพาหะ ร่างกายของผู้ที่อยู่ในดงมาลาเรียมักจะปรับตัวให้อยู่ร่วมกับเชื้อได้อย่างสันติ (คือมีเชื้ออยู่ตลอดเวลา แต่ไม่แสดงอาการ) แต่การติดเชื้อครั้งแรกของคนต่างถิ่นที่เข้าไปในพื้นที่ได้สร้างความน่ากลัวจนองค์การอนามัยโลกยินยอมให้มีการใช้ยาป้องกันโรคมาลาเรียสำหรับผู้ที่จะเดินทางเข้าไปในดงของมัน และคาดว่าด้วยสาเหตุนี้เองที่ทำให้เชื้อมาลาเรียมีของเล่นให้พัฒนาตัวเองขึ้นอย่างช้า ๆ ดังจะเห็นได้จากการเพิ่มพื้นที่สีแดงที่เชื้อไม่ตอบสนองต่อยาที่เคยใช้ในแง่ป้องกัน และขยายไปถึงการดื้อยาตัวอื่น ๆ ในกลุ่มเดียวกันในพื้นที่สีเหลืองในรูป

กลไกการออกฤทธิ์ของยารักษามาลาเรีย

เชื้อมาลาเรียหรือเชื้อพลาสโมเดียมไม่สามารถสร้างกรดอะมิโนได้เอง ต้องขโมยกรดอะมิโนจากฮีโมโกลบินของโฮสต์ ขณะที่เชื้ออยู่ในเม็ดเลือดแดงของคน มันจะมีเอ็นไซม์ในกระเพาะคอยย่อยฮีโมโกลบินไปเป็นกรดอะมิโนและฮีม (heme) ซึ่งมีพิษต่อมัน แต่มันสามารถสลายพิษของฮีมได้ด้วยขบวนการ pH-dependent polymerization กลายเป็น Hemazoin หรือ malarial pigment ที่เราตรวจพบในสไลด์เลือด ยา Chloroquine และเพื่อน ๆ ในกลุ่ม Quinolines ออกฤทธิ์ยับยั้งขบวนการสลายพิษนี้ ทำให้มีฮีมสะสมในกระเพาะของมันมากขึ้นจนทำลายตัวเชื้อไปเอง กลไกหลักในการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคมาลาเรียแต่ละกลุ่มสรุปได้ดังนี้

ส่วนยา Halofantrine และ Lumefantrine ยังไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่แน่ชัด

กลไกการดื้อยาของเชื้อพลาสโมเดียม ฟาลซิปารั่ม

ประเทศไทยนับเป็นพื้นที่พิเศษ เรามีเชื้อมาลาเรียชนิดฟาลซิปารั่มที่ดื้อต่อยา Chloroquine, Mefloquine รวมทั้งยาอื่น ๆ อีกหลายขนาน มีผู้ศึกษากลไกการดื้อยาต่าง ๆ ของเชื้อพลาสโมเดียม ฟาลซิปารั่ม พบว่าเชื้อตัวนี้ได้ทำการเปลี่ยนแปลงยีนของมันให้ไม่ตอบสนองต่อยาอยู่ 5 ตำแหน่ง คือ

1. เปลี่ยนยีน chloroquine resistance transporter (PfCRT) ให้รับยา Chloroquine เข้ามาในกระเพาะของมันน้อยลง
2. เพิ่มจำนวนยีน multidrug resistance protein-1 (PfMDR1) ทำให้มันดื้อต่อยา Mefloquine และยากลุ่ม Artemisinins
3. เปลี่ยนแปลงยีนที่สร้าง dihydrofolate reductase (PfDHFR) เพื่อให้มีโมเลกุลผิดไปจากเดิม ทำให้ยา Pyrimethamine และ Proguanil ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอ็นไซม์นี้ไม่สามารถทำงานได้
4. เปลี่ยนแปลงยีนที่สร้าง dhiydropteroate synthase (PfDHPS) เพื่อให้มีโมเลกุลผิดไปจากเดิม ทำให้ยา Sulfadoxine ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอ็นไซม์นี้ไม่สามารถทำงานได้
5. เปลี่ยนแปลง cytochrome BC1 (PfCYTB) เพื่อเลี่ยงการออกฤทธิ์ของยา Atovaquone

แนวทางการใช้ยารักษามาลาเรียในประเทศไทย

ยารักษามาลาเรียในอุดมคติควรเป็นยาที่สามารถกำจัดเชื้อทุกสายพันธุ์และทุกระยะตามที่ต่าง ๆ ให้หมดไป คือต้องฆ่า schizont ในเลือด, hypnozoite ในตับหากเป็นมาลาเรียชนิดไวแวกซ์หรือโอวาเล่, และฆ่า gametocyte ในเลือดเพื่อไม่ให้ยุงมารับเชื้อกลับไปใหม่ได้ แต่ยังไม่มียาใดออกฤทธิ์ได้ครบทั้งสามตำแหน่ง ราชวิทยาลัยอายุรแพทย์ร่วมกับกระทรวงสาธารณสุขได้จัดทำแนวทางการรักษาผู้ป่วยมาลาเรียในประเทศไทย ปี 2557 ขึ้นเพื่อให้ทุกภาคส่วนเลือกใช้ยาที่เหมาะสมที่สุด ณ สถานการณ์นั้น ๆ ดังนี้

กรณีที่ผู้ป่วยอาการไม่รุนแรง

1. รู้ชนิดของมาลาเรียว่าเป็น P. falciparum หรือกรณีที่ไม่สามารถตรวจหาชนิดของเชื้อได้แต่สงสัยว่าเป็นไข้มาลาเรีย (มีไข้จับสั่น+ประวัติเข้าป่า)
• ทางเลือกแรก Artesunate 4 mg/kg/day วันละครั้ง นาน 3 วัน + Mefloquine 25 mg/kg/course แบ่งให้วันละครั้งใน 2 วัน + Primaquine 15 mg base (2 เม็ด) ในวันที่สาม เพื่อฆ่า gametocytes

** ยา Artesunate ปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์ไตรมาสที่ 2 -3 แต่ห้ามให้ Primaquine ในหญิงตั้งครรภ์

• ทางเลือกที่สอง Quinine 30 mg base/kg/day แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง + Doxycycline 3 mg/kg/day วันละครั้งหรือแบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes

** ห้ามให้ Doxycycline ในหญิงตั้งครรภ์ และหญิงให้นมบุตร

• ทางเลือกที่สาม Quinine 30 mg base/kg/day แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง + Clindamycin 10 mg/kg/day แบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
• ทางเลือกที่สี่ Artesunate 2 mg/kg/day วันละครั้ง + Doxycycline 3 mg/kg/day วันละครั้งหรือแบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
• ทางเลือกที่ห้า Artesunate 2 mg/kg/day วันละครั้ง + Clindamycin 10 mg/kg/day แบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
2. รู้ชนิดของมาลาเรียว่าไม่ใช่ P. falciparum
• ทางเลือกเดียว Chloroquine base 25 mg/kg/course (Chloroquine phosphate 250 mg = Chloroquine base 150 mg) โดยแบ่งให้ดังนี้
• ในผู้ใหญ่: เริ่มรับประทานมื้อแรก 2 เม็ด มื้อที่สอง 2 เม็ด มื้อที่สาม 2 เม็ด จากนั้นรับประทาน 1 เม็ด/วัน ไปอีก 2 วัน
• ในเด็ก: เริ่มรับประทานในมื้อแรก 10 mg base/kg ตามด้วย 5 mg base/kg รับประทานที่ 6, 24 และ 48 ชั่วโมง หลังจากกิน dose แรก (รวมจะได้ 25 mg base/kg)

ในกรณี P. vivax หรือ P. ovale ให้ตรวจหาว่ามี G-6-PD พร่องหรือไม่ก่อน ถ้าไม่พร่องถึงค่อยให้ Primaquine 15 mg base/วัน นาน 14 วัน เพื่อป้องกันไข้กลับซ้ำ ถ้ามี G-6-PD พร่องอย่างอ่อน อาจจะให้ Primaquine (0.75 mg/kg) (45 mg base) สัปดาห์ละครั้ง นาน 8 สัปดาห์

หญิงตั้งครรภ์ที่เป็น P. vivax หรือ P. ovale ให้กดการกลับของเชื้อด้วย chloroquine (5 mg base/kg/สัปดาห์) (หรือ 300 mg/สัปดาห์) จนคลอด หลังจากนั้นจึงให้ Primaquine ได้ หญิงให้นมบุตรสามารถรับประทาน Primaquine ได้ถ้าบุตรมี G-6-PD ปกติ

กรณีที่ผู้ป่วยอาการรุนแรง

ไม่ว่าจะเป็นมาลาเรียชนิดใด

• ทางเลือกแรก Artesunate 2.4 mg/kg ให้เข้าหลอดเลือดดำ แล้วตามด้วย 2.4 mg/kg ที่ 12 และ 24 ชั่วโมง จากนั้นฉีดต่ออีกวันละครั้งจนกว่ารับประทานได้ แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยา artemisinin-combination therapy ข้างต้น รับประทานนาน 3 วัน
• ทางเลือกที่สอง Quinine dihydrochloride 20 mg base/kg ฉีดใน 4 ชั่วโมง แล้วตามด้วย 10 mg base/kg ฉีดใน 2-4 ชั่วโมง ทุก 8 ชั่วโมง เมื่อรับประทานยาได้แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยา artemisinin-combination therapy รับประทานนาน 3 วัน หรือ quinine-doxycycline หรือ quinine-clindamycin หรือ artesunate-doxycycline หรือ artesunate-clindamycin รับประทานนาน 7 วัน

** ในกรณีที่ตับหรือไตผิดปกติไม่ต้องปรับขนาดยา artesunate แต่ให้ลดขนาดของ Quinine ลงตั้งแต่วันที่ 3 เป็นต้นไป ให้เหลือ 1/2 หรือ 1/3 ของขนาดยาเดิมในวันนั้น ๆ

แนวทางการใช้ยาป้องกันมาลาเรียในประเทศไทย

นักท่องเที่ยวที่จะเข้าไปในพื้นที่ที่มีมาลาเรียชุกชุมจะได้รับประโยชน์จากยาป้องกันมาลาเรียมากกว่าความเสี่ยงจากฤทธิ์ข้างเคียงของยาเมื่อ Annual Parasite Index (API, อัตราการเกิดโรคในรอบปีต่อประชากร 1,000 คน) > 10 ต่อปี แต่ในประเทศไทยพบว่า API < 1 ต่อปีในหลาย ๆ พื้นที่ป่า ดังนั้นโดยทั่วไปจึงไม่แนะนำให้รับประทานยาป้องกันมาลาเรียในประเทศไทย แต่จะแนะนำว่าถ้ามีไข้ภายใน 1 สัปดาห์ - 2 เดือนหลังออกจากป่าต้องคิดถึงมาลาเรียด้วย ให้ผู้ป่วยไปโรงพยาบาลและแจ้งให้แพทย์ทราบถึงประวัติการเดินทางเข้าไปในพื้นที่เสี่ยงที่จะเป็นมาลาเรีย เพื่อจะได้ตรวจเลือดหาเชื้อมาลาเรียให้ละเอียด