ยาดาบิกาทราน (Dabigatran, Pradaxa®)

ยาดาบิกาทรานเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่ออกฤทธิ์ต้านทรอมบินหรือแฟกเตอร์ IIa โดยตรง (Direct thrombin inhibitors) ใช้ป้องกันการเกิด stroke, systemic embolism ในผู้ป่วยที่มี atrial fibrillation และใช้ป้องกัน venous thromboembolism ในผู้ป่วยที่ทำศัลยกรรมเปลี่ยนข้อสะโพกหรือข้อเข่า แต่ห้ามใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่ใส่ลิ้นหัวใจเทียม (prosthetic heart valves) เพราะผลการศึกษา RE-ALIGN ในปี ค.ศ. 2013 ที่เปรียบเทียบระหว่างการใช้ dabigatran กับ warfarin ในผู้ป่วยที่ทำศัลยกรรมใส่ลิ้นหัวใจเทียม พบว่าเกิด thromboembolic events และ major bleeding ในกลุ่มที่ได้รับ dabigatran บ่อยกว่า แม้ยาดาบิกาทรานจะเป็นยาที่ใช้ง่ายกว่าวาร์ฟาริน เพราะไม่ต้องเจาะเลือดตรวจ PT, INR เป็นประจำ แต่ก็มีข้อห้ามใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ อีกมาก (เพราะระดับยาจะขึ้น-ลงไม่คงที่) และห้ามใช้ในผู้ป่วยไตวาย (เพราะยาขับออกทางปัสสาวะเป็นหลัก) อีกทั้งยังมีราคาแพง จึงไม่อยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของไทย

ที่มาและการออกฤทธิ์:

จากโครงสร้างสามมิติของทรอมบินที่เห็นได้ด้วยรังสีเอกซ์ (x-ray crystallography หรือวิชาผลึกศาสตร์) พบว่าโมเลกุลของทรอมบินภายในเป็นโพรงว่าง มีจุดสำคัญที่ถูกยับยั้งได้ 4 จุด คือ

  1. Active Site (จุดสีเหลือง) อยู่ใจกลางโพรง เมื่อมีอะไรมาจับตรงตำแหน่งนี้ ทรอมบินจะหยุดการทำงาน
  2. Apolar Site เป็นบริเวณใกล้เคียงกับ Active Site เป็นจุดที่ fibrinogen, fibrinopeptide A, และ direct thrombin inhibitors ไปจับ เพื่อยับยั้งการทำงานของทรอมบิน
  3. Exosite 1 เป็นจุดที่ขอบโพรงของทรอมบิน เป็นที่ยึดของ bivalent direct thrombin inhibitor เช่น hirudin (รูป B) รวมทั้ง fibrinogen, protease activated receptors (PARs) และ cofactors ต่าง ๆ เช่น thrombomodulin เวลาที่จะไปจับตรง Apolar Site (ส่วน univalent direct thrombin inhibitors เช่น dabigatran จะมีรูปร่างเล็กพอดีที่จะลงไปตรงกลางโพรงของทรอมบิน ซึ่งจะจับทั้ง Active และ Apolar Sites ตาม รูป C)
  4. Exosite 2 เป็นจุดที่ขอบโพรงของทรอมบิน ตรงข้ามกับ Exosite 1 เป็นที่จับของ heparin, heparan sulfates และ glycoprotein-Ibα เพื่อยับยั้งการทำงานของทรอมบิน

โครงสร้างของยาดาบิกาทรานได้รับการสังเคราะห์เลียนแบบสาร Nα-[(2-naphthylsulfonyl)glycyl]-dl-pamidinophenylalanylpiperidine (NAPAP) ที่จับกับทรอมบินของวัว ซึ่งเมื่อดูด้วยรังสีเอกซ์จะเห็นส่วน S1 สวมลงไปใน Active Site ของทรอมบินวัวพอดี

ยาดาบิกาทรานที่ได้เป็นแคปซูลของ Dabigatran etexilate ที่ไม่มีฤทธิ์ แต่ดูดซึมได้ดี 100% ยกเว้นเมื่อรับประทานพร้อมกับยาลดกรดกลุ่ม PPIs ซึ่งจะทำให้การดูดซึมลดลง 20% จากนั้นยาจะถูก hydrolyze เป็น dabigatran โดยมีเอนไซม์ esterase ซึ่งอยู่ในพลาสมาและในตับเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา Dabigatran เป็นสารที่ออกฤทธิ์แรง โดยจับกับทรอมบินแบบผันกลับได้ (reversible thrombin inhibitor) ยาเริ่มออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดหลังกินไปประมาณ 30-120 นาที ทำให้ aPTT, ECT และ TT ยาวขึ้น ความเข้มข้นของยาสัมพันธ์โดยตรงกับระดับการแข็งตัวของเลือด จึงไม่ต้องตรวจเช็คค่าการแข็งตัวของเลือดเป็นประจำหากรับประทานยาสม่ำเสมอ

ยาดาบิกาทรานจับกับอัลบูมินในพลาสมาเพียง 35% ส่วนใหญ่อยู่ในรูปอิสระในพลาสมา กระจายตัวเข้าเนื้อเยื่อไม่มาก ร้อยละ 85 ของยาถูกขับออกทางปัสสาวะ มีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 12 ชั่วโมง แต่ถ้าไตเสื่อมค่าครึ่งชีวิตจะยาวกว่านี้ และไม่แนะนำให้ใช้ยาดาบิกาทรานในผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองของไต (GFR, CrCl) < 30 ml/min

การใช้ยาที่เหมาะสม

การรับประทานยาดาบิกาทรานควรรับประทานทั้งแคปซูล ไม่ควรแกะแคปซูลแล้วเทยาออกมา เพราะจะทำให้ระดับยาในเลือดสูงขึ้น 1.8 เท่า (+75%) ของที่รับประทานทั้งแคปซูล

  1. ใช้ป้องกันการเกิดภาวะลิ่มเลือดหลุดไปอุดตันหลอดเลือดดำ ในผู้ป่วยที่ผ่าตัดเปลี่ยนข้อเข่า

    2. โดยเริ่มขนาด 110 mg หลังผ่าตัดเสร็จประมาณ 1-4 ชั่วโมง จากนั้นรับประทานขนาด 220 mg วันละครั้ง ติดต่อกัน 10 วัน

    ถ้า CrCl 30-50 ml/min หรือใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้ง P-glycoprotein อย่างแรง เช่น Amiodarone, Quinidine, Verapamil ให้ลดขนาดเหลือ 150 mg วันละครั้ง

    หากลืมรับประทานยา ไม่ต้องกลับไปกินยาของวันนั้นอีก ให้เริ่มรับประทานยาของวันถัดไปโดยไม่ต้องเพิ่มขนาดเพื่อชดเชยยาที่ลืมกิน

  2. ใช้ป้องกันการเกิดภาวะลิ่มเลือดหลุดไปอุดตันหลอดเลือดดำ ในผู้ป่วยที่ผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพก

    3. โดยเริ่มขนาด 110 mg หลังผ่าตัดเสร็จประมาณ 1-4 ชั่วโมง จากนั้นรับประทานขนาด 220 mg วันละครั้ง ติดต่อกัน 4-5 สัปดาห์

    ถ้า CrCl 30-50 ml/min หรือใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้ง P-glycoprotein อย่างแรง เช่น Amiodarone, Quinidine, Verapamil ให้ลดขนาดเหลือ 150 mg วันละครั้ง

    หากลืมรับประทานยา ไม่ต้องกลับไปกินยาของวันนั้นอีก ให้เริ่มรับประทานยาของวันถัดไปโดยไม่ต้องเพิ่มขนาดเพื่อชดเชยยาที่ลืมกิน

  3. ใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่มี Atrial fibrillation (AF)

    4. โดยให้รับประทานยาตลอดไป ในขนาด 150 mg วันละ 2 ครั้ง ผู้ที่มี CrCl 30-50 ml/min หรือใช้ยาร่วมกับยาที่ยับยั้ง P-glycoprotein อย่างแรง เช่น Amiodarone, Quinidine, Verapamil ไม่ต้องลดขนาดยา แต่ควรตรวจการทำงานของไตอย่างน้อยปีละครั้ง ถ้า CrCl < 30 ml/min เมื่อไหร่ก็ควรเปลี่ยนไปใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดอื่น

    ผู้สูงอายุตั้งแต่ 80 ปีขึ้นไป, ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านเกล็ดเลือดร่วมด้วย, ผู้ป่วยที่เคยมีเลือดออกในทางเดินอาหารมาก่อน ให้รับประทานขนาด 110 mg วันละ 2 ครั้ง

    หากลืมรับประทานยา และนึกขึ้นได้ก่อนจะถึงโด๊สถัดไป 6 ชั่วโมง ให้รีบกินโด๊สที่ลืมนั้น แต่ถ้าไม่ถึง 6 ชั่วโมงก็ต้องทานโด๊สถัดไปแล้ว เว้นโด๊สที่ลืมนั้นไป และไม่ต้องเพิ่มขนาดโด๊สถัดไปเพื่อชดเชยยาที่ลืมกิน

ในระหว่างที่ได้รับยาดาบิกาทรานไม่จำเป็นต้องวัดค่าต้านการแข็งตัวของเลือด หากไม่แน่ใจในฤทธิ์ของดาบิกาทรานก็ให้ตรวจ Thrombin time (TT) หรือ Ecarin clotting time (ECT) หรือ Activated partial thromboplastin time (aPTT) เพราะระดับของทั้งสามค่าจะสัมพันธ์กับระดับของยาดาบิกาทรานในเลือด ไม่ควรใช้ค่า INR เพราะจะขึ้น-ลงไม่แน่นอน

ก่อนผ่าตัดควรหยุดยาดาบิกาทราน 2-4 วัน และเริ่มยาใหม่เมื่อแผลผ่าตัดไม่มีเลือดซึมแล้ว

การเปลี่ยนชนิดของยาต้านการแข็งตัวของเลือด

  1. การเปลี่ยนจากยาดาบิกาทรานมาเป็นเฮพาริน

    2. สำหรับการผ่าตัดศัลยกรรมกระดูก ให้เริ่มฉีดเฮพารินหลังรับประทานยาดาบิกาทรานครั้งสุดท้าย 24 ชั่วโมง

    สำหรับผู้ป่วย AF ให้เริ่มฉีดเฮพารินหลังรับประทานยาดาบิกาทรานครั้งสุดท้าย 12 ชั่วโมง

  2. การเปลี่ยนจากเฮพารินมาเป็นดาบิกาทราน

    3. หากฉีดเฮพารินโมเลกุลเล็กเป็นโด๊ส ๆ ให้เริ่มดาบิกาทรานก่อนจะถึงโด๊สถัดไป 1-2 ชั่วโมง

    หากหยดเฮพารินเข้าหลอดเลือดดำตลอดเวลา ให้เริ่มดาบิกาทรานทันทีที่หยุดหยดยา

  3. การเปลี่ยนจากยาดาบิกาทรานมาเป็นวาร์ฟาริน (หรือยาต้านวิตามินเคตัวอื่น)

    4. - ถ้า CrCl ≥ 50 ml/min ให้เริ่มยาวาร์ฟาริน 3 วันก่อนหยุดดาบิกาทราน
    - ถ้า CrCl 30-49 ml/min ให้เริ่มยาวาร์ฟาริน 2 วันก่อนหยุดดาบิกาทราน
    - ถ้า CrCl < 30 ml/min ไม่ควรใช้ทั้งวาร์ฟารินและดาบิกาทราน ควรเปลี่ยนไปใช้เฮพารินแทน

  4. การเปลี่ยนจากวาร์ฟารินมาเป็นดาบิกาทราน

    5. สำหรับผู้ป่วย AF ให้หยุดวาร์ฟารินก่อน แล้วติดตามค่า INR จนต่ำกว่า 2.0 ถึงค่อยเริ่มยาดาบิกาทราน

ข้อห้ามใช้

ห้ามใช้ยาดาบิกาทรานในผู้ป่วยต่อไปนี้

  • ไตวายระยะที่ 4-5 (CrCl < 30 ml/min)
  • ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจเทียม
  • ผู้ป่วยที่กำลังมีเลือดออก เช่น เลือดออกในทางเดินอาหาร เลือดออกในกะโหลกศีรษะ เลือดออกจากทางเดินปัสสาวะ ไอเป็นเลือด เลือดออกในลูกตา และภาวะเลือดออกง่ายอื่น ๆ
  • ผู้ป่วยที่ประวัติเลือดออกในสมองหรือภายในกะโหลกศีรษะ ไม่เกิน 6 เดือน
  • ผู้ป่วยที่ได้รับยา Ketoconazole ชนิดรับประทาน เพราะระดับยาดาบิกาทรานในเลือดจะสูงขึ้น 2.5 เท่า
  • ผู้ที่แพ้ยา Dabigatran, Dabigatran etexilate, หรือส่วนประกอบใด ๆ ของยานี้ (ส่วนประกอบอื่นซึ่งไม่ใช่ตัวยาสำคัญ ได้แก่ Tartaric acid, Acacia, Hypromellose, Dimethicone 350, Talc, Hydroxypropyl cellulose, Carragenan, Potassium chloride, Titanium dioxide, Indigo carmin (E132), Shellac, N-butyl alcohol, Isopropyl alcohol, Industrial methylated spirit, Iron oxide black (E172), Sunset Yellow (E110), Propylene glycol)

ยาที่ไม่ควรใช้ร่วมกับดาบิกาทราน

ยา/กลุ่มยาเหตุผล
กลุ่มยาต้านเกล็ดเลือด, กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดอื่น, กลุ่มยาสลายลิ่มเลือดเพิ่มความเสี่ยงของการมีเลือดออก
กลุ่มยา SSRIs, กลุ่มยา SNRIs, Dextran, Sulfinpyrazone, Ketoconazole, Itraconazole, Clarithromycin, Tacrolimus, Cyclosporin, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Dronedarone, Amiodarone, Verapamil, Quinidineเพิ่มความระดับยาดาบิกาทรานในเลือด
ยา Rifampicin, Carbamazepine, Dexamethasone, Doxorubicin, Nefazodone, Phenobarbital, Phenytoin, Prazosin, Pantoprazoleลดความระดับยาดาบิกาทรานในเลือด

ผลข้างเคียง ข้อควรระวัง และพิษของยา

ผลไม่พึงประสงค์ของดาบิกาทรานที่พบบ่อย คือ ภาวะแทรกซ้อนจากการตกเลือด ซึ่งอาจรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต ผลข้างเคียงอื่นจะพบค่อนข้างน้อย เช่น ผื่นคัน ลมพิษ แพ้ยา เกล็ดเลือดต่ำ ท้องเสีย คลื่นไส้ กลืนลำบาก

หากได้รับยาดาบิกาทรานเกินขนาดยังไม่มียาต้านพิษ ให้หยุดยาจนกระทั่งเลือดหยุดไหล อาจพิจารณาให้ fresh whole blood, fresh frozen plasma, activated prothrombin complex concentration, recombinant Factor VIIa, หรือ Factor II/IX/X concentration ช่วย อาจให้เกล็ดเลือดถ้ามีเกล็ดเลือดต่ำ

บรรณานุกรม

  1. Michiel Coppens, et al. 2012. "Translational Success Stories: Development of Direct Thrombin Inhibitors." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Circulation Research. 2012;111:920–929. (13 กันยายน 2564).
  2. Sirada Srihirun and Nathawut Sibmooh. 2015. "Dabigatran: A new oral anticoagulant." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Mahidol Dental Journal. (12 กันยายน 2564).
  3. ภญ.จิตชนก พัวพันสวัสดิ์ และ ภญ.ธนพร สุวรรณวัชรกูล. 2017. "การใช้ยา Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) ในการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองจากลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยโรคหัวใจเต้นผิดจังหวะ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา โรงพยาบาลสิริโรจน์. (12 กันยายน 2564).
  4. วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (12 สิงหาคม 2564).
  5. "dabigatran (Rx)." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Medscape. (12 กันยายน 2564).
  6. "ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ (โนแอ็ก)." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Medscape. (12 กันยายน 2564).