ยาเมทฟอร์มิน (Metformin)

ยาเมทฟอร์มินเป็นยาในกลุ่มไบกัวไนด์ (Biguanide) ตัวเดียวที่ยังคงใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่สอง ตัวอื่นถูกถอนออกจากตลาดหมดแล้วเพราะผลข้างเคียง ความจริงยาเมทฟอร์มินเองก็มีพิษพอสมควร แต่ในขนาดต่ำและในผู้ที่ไตปกติจะไม่แสดงอาการ อีกทั้งยังเป็นยาที่ไม่เพิ่มน้ำหนักตัว ไม่ทำให้น้ำตาลในเลือดต่ำ และยังช่วยลดความผิดปกติอื่นซึ่งเกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่ออินซูลินด้วย เช่น ช่วยลดระดับไตรกลีเซอไรด์ และ plasminogen activator inhibitor-1 การศึกษา United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) พบว่ายานี้สามารถลดการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตายและการเสียชีวิตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองที่อ้วนได้ จึงเป็นยาที่ทั้งสมาคมเบาหวานแห่งสหรัฐอเมริกาและยุโรปแนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรกในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สอง

ที่มาและการออกฤทธิ์

ยาเมทฟอร์มินสกัดมาจากพืชสมุนไพรดอกสีม่วงที่บานในช่วงฤดูร้อน มีชื่อเรียกทางวิทยาศาสตร์ว่า Galega officinalis พืชชนิดนี้ขึ้นทั่วไปในยุโรป อเมริกาเหนือ อเมริกาใต้ ตะวันออกกลาง ทวีปแอฟริกาตอนเหนือ ประเทศตุรกี ปากีสถาน และนิวซีแลนด์ มีชื่อท้องถิ่นแตกต่างกัน เช่น goat's rue, French lilac, Italian fitch, Spanish sainfoin, false indigo, professor-weed จัดเป็นพืชที่เป็นพิษต่อสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่การแพทย์พื้นบ้านของยุโรปเคยเอามาใช้รักษาอาการปัสสาวะบ่อย (ซึ่งปัจจุบันคือโรคเบาหวาน) และในช่วงที่กาฬโรคระบาดก็ใช้เป็นยาลดไข้ รักษาแผลพุพอง นอกจากนั้นยังใช้เป็นอาหารสำหรับวัวนมเพื่อกระตุ้นน้ำนม

จนมาถึงค.ศ. 1922 มีผู้พบว่าดอกของมันมีสาร galegine ที่มีฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด ช่วงแรกยังไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ของ galegine แต่ต่อมาได้มีการศึกษาพบว่าสารตัวนี้ไม่ได้กระตุ้นการหลั่งอินซูลิน แต่ไปลดการสร้างน้ำตาลที่ตับ ลดการสร้างกรดไขมันและโคเลสเตอรอล ทำให้ระดับไขมันในเลือดลดลงโดยเฉพาะไตรกลีเซอร์ไรด์ เมทฟอร์มินช่วยให้อวัยวะต่าง ๆ ตอบสนองต่ออินซูลินดีขึ้น เพิ่มการหลั่งฮอร์โมน GLP-1 ปกป้องเบตาเซลล์ไม่ให้ถูกทำลายจากพิษน้ำตาลและไขมัน แต่ยาก็มีข้อเสียคือไปเพิ่มการใช้กลูโคสแบบ anaerobic ทำให้เกิดกรดแลคติก ซึ่งจะทำให้มีอาการคลื่นไส้อาเจียนไปจนถึงอาการหายใจหอบจากภาวะเลือดเป็นกรด

ยาเมทฟอร์มินเริ่มจำหน่ายครั้งแรกในปีค.ศ. 1957 โดยในช่วงแรกยังใช้รักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองเท่านั้น ต่อมาพบว่ายาสามารถรักษาโรค Polycystic ovary syndrome (PCOS) ได้ด้วย โดยลดระดับฮอร์โมน Testosterone ทำให้รอบเดือนมาปกติและการตกไข่ดีขึ้น

ยาเมทฟอร์มินถูกดูดซึมอย่างช้า ๆ ที่ลำไส้เล็ก อาจใช้เวลานานถึง 6 ชั่วโมง แต่หลังดูดซึมเข้าไปจะกระจายตัวเข้าเซลล์อย่างรวดเร็ว ยาจับกับโปรตีนในเลือดน้อยมาก ยาถูกกำจัดออกทางไตเพียงแห่งเดียว ผู้ที่เริ่มมีไตเสื่อม (Cr > 1.2 mg% หรือ CrCl < 60 ml/min) ไม่ควรใช้ยาเมทฟอร์มิน เพราะจะเกิดภาวะกรดแลคติกคั่งในเลือดได้ง่าย

การใช้ยาที่เหมาะสม

  1. ใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่สองที่การทำงานของไตยังปกติ

    2. เมทฟอร์มินเป็นยาขนานแรกที่ควรเลือกใช้คุมน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองที่มีน้ำหนักตัวเกิน เพราะยาไม่เพิ่มน้ำหนักตัวเหมือนยาในกลุ่มซัลโฟนิลยูเรีย และยังลดภาวะดื้ออินซูลินซึ่งมักพบในคนอ้วน ยามีราคาถูก ไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำ สามารถให้เป็นยาเดี่ยวหรือให้ร่วมกับยาต้านเบาหวานชนิดอื่นได้รวมทั้งอินซูลิน

    ขนาดยาต่อวันคือ 500-2000 mg แบ่งให้วันละ 1-3 ครั้ง หลังอาหาร หากเป็นยาเมทฟอร์มินชนิดที่ออกฤทธิ์ยาว (prolonged release, XR, XL, PR) ขนาดยาต่อวันจะลดลงเป็น 500-1000 mg โดยให้วันละ 1-2 ครั้ง หลังอาหาร ให้ปรับขนาดยาตามระดับน้ำตาลในเลือดทุก 10-15 วัน

  2. ใช้รักษากลุ่มอาการไข่ไม่ตกจากการมีถุงน้ำที่รังไข่ (Polycystic ovary syndrome, PCOS)

    3. กลุ่มอาการนี้มักพบในหญิงวัยเจริญพันธุ์ คือจะมีอาการประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ มักเว้นไป 1-2 เดือน และมาครั้งละมาก ๆ ปวดประจำเดือน ขนดก มีหนวด หน้ามัน สิวขึ้น ผมบางและหลุดร่วง น้ำหนักขึ้นมาก อ่อนเพลีย ปวดศีรษะบ่อย หากทำอัลตราซาวด์จะพบถุงน้ำเล็ก ๆ ที่รังไข่จำนวนมาก ทำให้ไข่ไม่ตกทุกเดือน เมื่อแต่งงานแล้วจึงมีบุตรยาก สาเหตุจริง ๆ ยังไม่ทราบ แต่พบว่าผู้ป่วยเหล่านี้มีภาวะดื้ออินซูลิน ทำให้ตับอ่อนต้องสร้างอินซูลินออกมามาก และสร้างฮอร์โมนเพศชาย (แอนโดรเจน) มากขึ้นด้วย ขณะเดียวกันฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนของเพศหญิงกลับลดลง

    การรักษาขั้นต้นจะให้ลดน้ำหนักก่อน หากยังไม่ได้ผลสูตินรีแพทย์มักใช้ยาคุมกำเนิดที่มีทั้งเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนเพื่อลดการสร้างแอนโดรเจน ในผู้ที่ต้องการมีบุตรแพทย์ก็จะให้ยาที่ช่วยกระตุ้นการตกไข่

    อายุรแพทย์บางท่านเลือกใช้ยาเมทฟอร์มินช่วยลดภาวะดื้ออินซูลิน และช่วยตัดวงจรความผิดปกติของฮอร์โมนเพศ ทำให้รอบเดือนมาถี่ขึ้น และการตกไข่ดีขึ้น และบางท่านก็เลือกใช้ยาสไปโรโนแลคโตน (Spironolactone) ที่ยับยั้งฤทธิ์ของแอนโดรเจนที่ผิวหนัง แต่ทั้งเมทฟอร์มินและสไปโรโนแลคโตนไม่สามารถใช้ในหญิงที่ต้องการจะมีบุตร

    ขนาดยาเมทฟอร์มินที่ใช้ในกรณีนี้คือ 500-2000 mg/วัน โดยแบ่งให้วันละ 1-3 ครั้ง

  3. ใช้เสริมยาอินซูลินในโรคเบาหวานชนิดที่หนึ่งที่อ้วน

    4. ข้อบ่งชี้นี้ยังไม่อนุมัติเป็นทางการ แต่การศึกษาล่าสุด REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL) พบว่าการให้ยาเมทฟอร์มินขนาด 2000 mg/วัน ร่วมกับอินซูลินเป็นเวลา 3 ปีในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ไม่ได้ช่วยเรื่องการควบคุมน้ำตาล แต่ช่วยลดน้ำหนัก ลดระดับ LDL-cholesterol และลดการดำเนินโรคไปสู่ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว (Atherosclerosis) ได้ [5] บทบาทของยาเมทฟอร์มินในโรคเบาหวานชนิดที่หนึ่งจึงยังต้องศึกษาถึงกลไกการชะลอภาวะหลอดเลือดแข็งตัวและความปลอดภัยในเด็กต่อไป

  4. ใช้รักษาโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

    5. ข้อบ่งชี้นี้ยังไม่ยอมรับกันโดยทั่วไป แต่มีการทดลองใช้ยาเมทฟอร์มินในสตรีที่เป็นเบาหวานขณะตั้งครรภ์มากว่าสิบปี พบว่าเมทฟอร์มินสามารถควบคุมน้ำตาลในเลือดได้พอ ๆ กับยาอินซูลิน แต่ทำให้สตรีมีครรภ์น้ำหนักเพิ่มขึ้นน้อยกว่า และทารกที่คลอดออกมาก็มีไขมันในช้องท้องน้อยกว่า [6] ซึ่งเชื่อว่าเสี่ยงต่อภาวะดื้ออินซูลินเมื่อเด็กเข้าสู่วัยกลางคนน้อยลง

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาถึงความคุ้มค่าของการใช้ยาเมทฟอร์มินในการป้องกันโรคเบาหวานชนิดที่สอง หลังจากที่พบว่ายาเมทฟอร์มินสามารถชะลอหรือป้องกันการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่สองได้ โดยกลุ่มที่ได้ยาเมทฟอร์มินไป 15 ปีมีความเสี่ยงของการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวกับหลอดเลือดลดลง 28%[7] จึงมีแนวโน้มว่าเราจะมียาป้องกันโรคเบาหวานชนิดที่สองใช้ในยุคที่โรคเบาหวานมาเยือนเราแทบจะทุกครัวเรือน

ล่าสุดองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาอนุมัติให้เริ่มศึกษาเมทฟอร์มินในแง่ชะลอความแก่ในมนุษย์ตั้งแต่ปีค.ศ. 2016 เพราะพบว่ายาเมทฟอร์มินสามารถป้องกันการเกิดมะเร็งและยืดอายุสัตว์ทดลองได้ ซึ่งเชื่อว่าเป็นเพราะกลไกที่มันไปเพิ่ม AMPK (AMP-activated protein kinase) ลดสารเคมีที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ และลดการเกิดซุปเปอร์ออกไซด์ (Superoxide, O2-) ที่ทำลายดีเอ็นเอภายในเซลล์ [8, 9, 10]

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ข้อห้ามในการใช้ยาเมทฟอร์มิน

  1. มีการติดเชื้อรุนแรง
  2. มีภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง (tissue anoxia) เช่น หัวใจล้มเหลวเรื้อรัง โรคปอดเรื้อรัง เพราะเสี่ยงต่อการเกิดกรดแลคติกคั่งในเลือด
  3. เพศชายที่ serum creatinine > 1.5 mg%, เพศหญิง > 1.4 mg%
  4. มีโรคตับ (เพราะเสี่ยงต่อการเกิดกรดแลคติกคั่งในเลือด)
  5. มีภาวะเลือดเป็นกรดอยู่แล้ว
  6. ผู้ป่วยที่ติดสุราหรือดื่มเครื่องดื่มที่มีแอลกอฮอล์เป็นประจำ

ผลข้างเคียงของยาเมทฟอร์มินที่พบบ่อย คือ อาการคลื่นไส้อาเจียน ขมปาก ลดความอยากอาหาร โดยเฉพาะในช่วงเริ่มยา การรับประทานยาพร้อมอาหารจะช่วยลดอาการเหล่านี้ได้

ผลข้างเคียงที่พบน้อยแต่รุนแรง คือ ภาวะกรดแลคติกคั่งในเลือด (lactic acidosis) มักพบในผู้ที่ใช้ยาตั้งแต่ 1800 mg/วัน ขึ้นไป หรือในผู้ป่วยที่ไตเสื่อม ตับบกพร่อง อดอาหาร ขาดน้ำ ดื่มสุรา ผู้ป่วยจะอาเจียน ปวดท้อง ไม่สบายตัว อ่อนแรง กล้ามเนื้อเป็นตะคริว หายใจลำบาก หากเกิดอาการเหล่านี้ให้หยุดยาทันทีแล้วไปพบแพทย์

นอกจากนั้นยังอาจพบมีตับอักเสบ ซึ่งอาการจะคล้ายกรดแลคติกคั่ง คือ ปวดท้อง เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย และเอนไซม์ตับสูงขึ้น ส่วนใหญ่จะกลับมาปกติหลังหยุดยา

การใช้เมทฟอร์มินในระยะยาวจะลดการดูดซึมของวิตามินบี 12 (ซึ่งมีมากในเนื้อสัตว์ และอาหารทะเล) ผู้ป่วยที่รับประทานอาหารมังสวิรัติอาจพบภาวะโลหิตจางจากการขาดวิตามินบี 12 ได้

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ยาที่จะเพิ่มระดับเมทฟอร์มินในเลือดหากใช้ร่วมกัน ซึ่งทำให้เสี่ยงต่อภาวะกรดแลคติกคั่งในเลือด ได้แก่ ยาขับปัสสาวะกลุ่มฟูโรซีไมด์, ยาที่เป็นประจุบวก เช่น Amiloride, Digoxin, Morphine, Procainamide, Quinidine, Quinine, Ranidine, Triamterine, Trimethoprim, และ Vancomycin

ยาน้ำที่มีส่วนผสมของแอลกอฮอล์ รวมทั้งเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ทุกชนิดจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดกรดแลคติกในเลือดอยู่แล้ว จึงไม่ควรใช้ในผู้ที่ใช้ยาเมทฟอร์มินอยู่

ยากลุ่มที่อาจทำให้น้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น เช่น ยาขับปัสสาวะกลุ่มไทอะไซด์ ยากลุ่มสเตียรอยด์ ยาคุมกำเนิด ยาฮอร์โมนไทรอยด์ ยาแก้หวัดที่กระตุ้นระบบซิมพาเธทิก ยาขยายหลอดลมกลุ่ม β2 agonists กลุ่มยาปิดกั้นช่องแคลเซียม ยา Nicotinic acid, Phenytoin, Isoniazid ควรตรวจระดับน้ำตาลในเลือดบ่อยขึ้นและพิจารณาปรับยาเบาหวานให้เหมาะสม

ยากลุ่มที่อาจทำให้น้ำตาลในเลือดลดลง เช่น ยาต้านเอซ (ACEIs) หากใช้ร่วมกับยาเบาหวานควรปรับขนาดยาเบาหวานให้เหมาะสม

การตรวจเอกซเรย์ที่ใช้สารทึบรังสีไอโอดีน เช่น การตรวจไตชนิด intravenous urography, การทำ angiography ให้หยุดเมทฟอร์มิน 2 วันก่อนเข้ารับการตรวจ และหยุดต่อไปอีก 2 วันหลังทำ และตรวจเลือดดูการทำงานของไตว่ากลับมาเป็นปกติแล้วถึงค่อยเริ่มยาเมทฟอร์มินใหม่

บรรณานุกรม

  1. "Metformin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (7 มิถุนายน 2561).
  2. "Metformin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา RxList (7 มิถุนายน 2561).
  3. "60 years of metformin use: a glance at the past and a look to the future." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetologia (11 มิถุนายน 2561).
  4. Rachel Livingstone, et al. 2017. "A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetologia (2017) 60:1594–1600. (11 มิถุนายน 2561).
  5. Petrie JR, et al. 2017. "Metformin in adults with type 1 diabetes: Design and methods of REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL): An international multicentre trial." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetes Obes Metab. 2017 Apr;19(4):509-516. (18 มิถุนายน 2561).
  6. Sivalingam, V. N., et al. 2014. "Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Human Reproduction Update. 20 (6): 853–68. (20 มิถุนายน 2561).
  7. Vanita R. Aroda, et al. 2017. "Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetologia (2017) 60:1601–1611. (11 มิถุนายน 2561).
  8. Judy Stevens. 2016. "Anti-Aging Human Study on Metformin Wins FDA Approval." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Life Extension Magazine. (20 มิถุนายน 2561).
  9. Willy Marcos Valencia, et al. 2017. "Metformin and ageing: improving ageing outcomes beyond glycaemic control." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetologia (2017) 60:1630–1638. (20 มิถุนายน 2561).
  10. Brandy M. Heckman-Stoddard, et al. 2017. "Repurposing metformin for the prevention of cancer and cancer recurrence." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diabetologia (2017) 60:1639–1647. (20 มิถุนายน 2561).