ยาโพรพราโนลอล (Propranolol)

ความก้าวหน้าและก้าวไกลของการแพทย์สาขาโรคหัวใจ (cardiology) ในปัจจุบัน มาจากการวางรากฐานด้านแนวคิดและการสร้างนวัตกรรมรักษา ของเหล่าผู้ที่มีศาสตร์เกินกว่าความรู้ในยุคสมัยของพวกท่าน หนึ่งในนั้นคือ Professor Sir James W. Black นายแพทย์ชาวสก็อต ผู้ซึ่งปฏิวัติแนวทางการรักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดตั้งแต่ทศวรรษที่ 1960s

ย้อนไปในปีค.ศ. 1948 เมื่อท่านได้อ่านรายงานการศึกษาเรื่องความแตกต่างในการตอบสนองของหัวใจต่อตัวรับ adrenergic 2 ชนิด ซึ่งถูกปฏิเสธการตีพิมพ์ในชั้นต้น ท่านก็เริ่มมองเห็นแนวทางการจัดการกับโรคหัวใจ จากเดิมที่มุ่งเน้นยาขยายหลอดเลือด มาเป็นการใช้ยาที่ลดการทำงานของหัวใจแทน ท่านใช้เวลาถึง 17 ปีในการศึกษาเรื่องตัวรับของอวัยวะต่าง ๆ ในร่างกาย และประดิษฐ์ยาโพรพราโนลอลซึ่งเป็นสารแอนติบอดีต่อตัวรับเบตา และเป็นยาต้นแบบของกลุ่มยาต้านตัวรับเบตา (รวมทั้งกลุ่มยาที่จัดการกับตัวรับอื่น ๆ ในร่างกาย) หลังจากที่โพรพราโนลอลออกสู่ตลาดในปีค.ศ. 1965 ก็พบว่ายาช่วยลดอัตราตายจากโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดลงได้อย่างมีนัยสำคัญ ^[2]   ถือเป็นหนึ่งผลงานที่สำคัญที่สุดด้านการแพทย์และเภสัชกรรมของศตวรรษที่ 20

นอกจากนั้นนายแพทย์แบล็คยังได้คิดค้นยา Cimetidine ซึ่งเป็นสารแอนติบอดีต่อตัวรับ Histamine₂ ในกระเพาะ เพื่อยับยั้งการสร้างกรดและรักษาแผลในกระเพาะ ท่านได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาและการแพทย์ในปีค.ศ. 1988 อันเป็นเครื่องจารึกความอัจฉริยะและเชิดชูผลงานอันเป็นประโยชน์สูงสุดต่อวงการแพทย์จวบจนถึงปัจจุบัน

การทำงานของตัวรับ adrenergic

ระบบประสาทอัตโนมัติแบ่งเป็นซิมพาเธทิก (sympathetic) และพาราซิมพาเธทิก (parasympathetic) ปลายประสาทซิมพาเธทิกหลั่งสารสื่อประสาทที่สำคัญเรียกว่า norepinephrine (N.E.) ไปจับกับตัวรับ adrenergic ชนิดอัลฟา (α) และเบตา (β) ตามอวัยวะต่าง ๆ เพื่อให้อวัยวะนั้น ๆ ทำงาน (ตัวรับ α₂ บางส่วนอยู่ที่ปลายประสาทคอยเป็น negative feedback เมื่อ norepinephrine หลั่งออกมาเพียงพอแล้ว) ผลการกระตุ้นตัวรับ adrenergic ชนิดต่าง ๆ ที่อวัยวะปลายทางจะเป็นดังตารางข้างล่าง

ยาปิดตัวรับ adrenergic ก็จะทำให้อวัยวะต่าง ๆ ในตารางข้างบนทำงานในทิศทางตรงกันข้าม ในหน้านี้เราจะเน้นฤทธิ์ของยาโพรพราโนลอลที่ตัวรับเบตาเป็นหลัก

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ก่อนหน้าที่ยาโพรพราโนลอลจะสำเร็จ นายแพทย์แบล็คได้ลองผลิตยาชื่อ Pronethalol แต่ไม่มีโอกาสได้ทดลองในคนเพราะก่อให้เกิดมะเร็งในหนูทดลอง ท่านคิดว่ามาจาก naphthalene epoxide หลังยาถูกเมตาบอไลต์ แต่พอเปลี่ยนสูตรเพียงเล็กน้อยก็ได้ยาโพรพราโนลอลที่ค่อนข้างปลอดภัย

ยาโพรพราโนลอลออกฤทธิ์ไม่จำเพาะกับอวัยวะใดอวัยวะหนึ่ง โดยยับยั้งตัวรับ β₁ ที่หัวใจ ไต และตับอ่อน ทำให้หัวใจเต้นช้าลง บีบตัวเบาลง ไตหลั่งเรนินลดลง และตับอ่อนหลั่งอินซูลินลดลง นอกจากนั้นยังยับยั้งตัวรับ β₂ ที่หลอดลม และตับ จึงอาจทำให้หลอดลมตีบ (เกิดอาการหอบในผู้ป่วยบางราย) และยับยั้งการสลายไกลโคเจนในตับ

ยาละลายได้ดีในไขมัน จึงเข้าสมองได้ และเชื่อว่ายาน่าจะยับยั้งตัวรับซีโรโทนินด้วย จึงป้องกันการกำเริบของไมเกรนได้ ยายังมี membrane stabilizing activity (คือปิดช่องโซเดียมที่หัวใจ สมอง และกล้ามเนื้อ) ทำให้การนำไฟฟ้าที่หัวใจ สมอง และกล้ามเนื้อลดลง จึงคุมการเต้นผิดจังหวะของหัวใจ การสั่นของกล้ามเนื้อ และอาการตื่นเต้น กลัว ประหม่า ในนักดนตรี/นักแสดง/นักพูด เมื่อจะขึ้นเวทีได้ ^[3] (แต่การใช้ยาในกรณีหลังสุดนี้ยังไม่ได้รับอนุมัติจากอ.ย.)

ยาโพรพราโนลอลแบบรับประทานดูดซึมได้ 100% แต่มีระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้นเพียง 4-6 ชั่วโมง จึงต้องให้ยาวันละ 3-4 ครั้งในช่วงแรก หลังดูดซึมจะถูกตับเปลี่ยนยาไปเป็น 4-hydroxypropranolol (first-pass metabolism) ซึ่งมีระยะครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้น อีกทั้งยาจับกับพลาสมาโปรตีนถึง 90% เมื่อใช้ไปนาน ๆ จึงอาจลดจากกินวันละ 3-4 ครั้ง เป็น 2-3 ครั้งได้ ยาโพรพราโนลอลแบบฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำออกฤทธิ์ภายใน 2 นาที จะใช้เฉพาะกรณีรักษาหัวใจเต้นรัวที่รุนแรงเท่านั้น

การใช้ยาที่เหมาะสม

ยาโพรพราโนลอลอยู่ในบัญชียาจำเป็นของระบบสาธารณสุขทั่วโลก ในต่างประเทศมีการผลิตยาโพรพราโนลอลที่ออกฤทธิ์ได้นานขึ้น (Extended-Release Capsule) เพื่อความสะดวกในการรับประทานวันละครั้งในโรคความดันโลหิตสูง แต่ในประเทศไทยยังไม่มีชนิด Extended-Release (มีแต่ยาปิดตัวรับเบตารุ่นถัดมาที่รับประทานเพียงวันละครั้ง) ดังนั้นยาโพรพราโนลอลในประเทศไทยจึงเหมาะที่จะใช้กับโรคหรือภาวะที่มีอาการเพียงช่วงเวลาสั้น ๆ (เช่น 2 ภาวะแรกข้างล่างนี้) หรือในภาวะเรื้อรังที่แพทย์เห็นว่าต้องการขนาดยาปิดตัวรับเบตาเพียงเล็กน้อย

1. ใช้บรรเทาอาการสั่น (มือสั่น/ใจสั่น)

ผู้ป่วยที่มีอาการมือสั่นหรือใจสั่นจากการตื่นเวที, ภาวะไทรอยด์เป็นพิษ, พิษสุรา, หรือหาสาเหตุไม่ได้ อาจใช้ยาโพรพราโนลอลขนาด 10 mg รับประทานวันละ 2-3 ครั้ง ระหว่างที่รอตรวจหาสาเหตุหรือรักษาต้นเหตุ เมื่อโรคต้นเหตุแก้ไขได้แล้วก็ค่อย ๆ ลดขนาด และหยุดยาในที่สุด

2. ใช้ป้องกันการกำเริบของโรคไมเกรนที่เป็นบ่อยหรือรุนแรง

ยาป้องกันโรคไมเกรนมีหลายตัว แต่ที่สามารถใช้ในเด็กได้มีแต่ยาโพรพราโนลอลชนิดเดียว ขนาดที่ใช้คือ 160-240 mg/วัน ในผู้ใหญ่ (ในเด็กที่น้ำหนักต่ำกว่า 40 kg ใช้ 80-160 mg/วัน) และควรเริ่มที่ขนาดครึ่งหนึ่งก่อน เพราะยาอาจทำให้ความดันลดลงมาก

3. ใช้รักษาภาวะตับแข็งที่มีท้องมาน (น้ำในท้อง) แล้ว

ยาจะช่วยลดแรงดันเลือดในหลอดเลือดดำพอร์ทัล และยับยั้งการหลั่งเรนิน ซึ่งจะช่วยลดการเกิดน้ำในช่องท้องและลดความเสี่ยงของการมีเลือดออกในทางเดินอาหาร ^{[4], [5]}

4. ใช้รักษาภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดจังหวะ (Cardiac tachyarrhythmias)

ยารักษาภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดจังหวะมีหลายกลุ่ม ขึ้นกับชนิดของการเต้นผิดจังหวะ ยาโพรพราโนลอลจะเหมาะในกรณีที่เป็น Ventricular arrhythmia และ Atrial fibrillation นอกจากนั้นยังใช้ควบคุมการเต้นของหัวใจในภาวะไทรอยด์เป็นพิษ รวมทั้งก่อนผ่าตัดเนื้องอกของต่อมหมวกไตชนิด Pheochromocytoma

5. ใช้รักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน (Acute myocardial infarction) ที่มีหัวใจเต้นเร็ว

การควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจในช่วงแรกของภาวะนี้ถือเป็นหัวใจสำคัญของการรักษา ยาที่เหมาะสมควรจะลดการเต้นของหัวใจมากกว่าลดความดันโลหิต และไม่ควรมีฤทธิ์ยาว เพราะเมื่อปัญหาหลอดเลือดได้รับการแก้ไข การเต้นของหัวใจก็จะดีขึ้นเอง แพทย์บางท่านเลือกใช้โพรพราโนลอลขนาด 20-40 mg วันละ 4 ครั้ง ช่วง 2-3 วันแรก ก่อนที่จะปรับเป็นยาตัวอื่นหรือกลุ่มอื่นที่ออกฤทธิ์นานขึ้น

6. ใช้รักษาโรคหลอดเลือดหัวใจที่มีอาการแน่นอกเรื้อรัง (ร่วมกับยาอื่น)

ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจที่เหมาะที่จะใช้ยานี้คือ ผู้ที่มีภาวะแน่นอกเรื้อรังที่เอกซเรย์หลอดเลือดหัวใจแล้วยังไม่จำเป็นต้องรักษาด้วยวิธีผ่าตัดหรือขยายหลอดเลือด (chronic stable angina), และผู้ที่มีอาการเจ็บอกจากหลอดเลือดหัวใจหดตัวเป็นพัก ๆ (vasospastic angina)

ขนาดยาโพรพราโนลอลที่ใช้ในภาวะเหล่านี้คือ 80-160 mg แต่ในประเทศไทยแพทย์นิยมใช้กลุ่มยาปิดช่องแคลเซียมรักษา chronic stable angina มากกว่ากลุ่มยาปิดตัวรับเบตา

7. ใช้รักษาโรค Hypertrophic Subaortic stenosis

โรคนี้มักเป็นในเด็กวัยรุ่น มีอาการคล้าย angina ในผู้ใหญ่ เกิดจากผนังหัวใจห้องล่างซ้ายหนาตัวบริเวณทางออก ทำให้หัวใจรับเลือดและฉีดเลือดออกไปได้ไม่พอเวลาที่เด็กออกกำลัง การรักษาจริง ๆ คือการผ่าตัด แต่ในรายที่ยังไม่เหมาะที่จะผ่าก็อาจใช้ยาโพรพราโนลอลช่วยไปก่อน ขนาดที่ใช้คือ 80-160 mg/วัน

8. ใช้ลดความดันโลหิตในโรคความดันโลหิตสูงในผู้ใหญ่

ในต่างประเทศจะมีโพรพราโนลอลแบบ Extended-Release Capsule ขนาด 60, 80, 120, และ 160 mg สำหรับรับประทานวันละครั้ง โดยทั่วไปจะเริ่มที่ขนาด 80 mg ในผู้ใหญ่ และจะคุมความดันได้ที่ขนาด 120-160 mg/วัน

ในประเทศไทยยังไม่มีบริษัทใดผลิตหรือนำเข้าชนิด Extended-Release Capsule นี้ จึงไม่นิยมใช้ชนิดธรรมดารักษาโรคความดันโลหิตสูง เพราะต้องรับประทานวันละ 2-3 ครั้ง และสมาคมแพทย์โรคหัวใจไม่แนะนำให้ใช้ยากลุ่มปิดตัวรับเบตาเป็นยาขนานแรกในการรักษาโรคความดันโลหิตสูง เพราะยากลุ่มอื่นมีประสิทธิผลดีกว่า

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

การวิจัยพิสูจน์ประสิทธิภาพยา แต่กาลเวลาพิสูจน์ความปลอดภัยของยา ยาที่ถูกใช้มากว่าครึ่งศตวรรษโดยยังไม่สูญหายไปไหนแสดงว่าตลอดเวลาที่ผ่านมายังไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรงจนถูกตัดออกจากบัญชียาจำเป็น ผลข้างเคียงของโพรพราโนลอลที่สำคัญเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว เพราะยาออกฤทธิ์ปิดตัวรับ β₂ ที่หลอดลมด้วย จึงอาจทำให้มีอาการหอบ/ไอในผู้ที่เสี่ยงต่อภาวะนี้ เช่น คนที่เป็นโรคหอบหืด ถุงลมโป่งพอง มีภาวะหัวใจโต หรือมีหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง และเนื่องจากยายับยั้งตัวรับ β₁ ที่หัวใจ จึงอาจทำให้มีชีพจรเต้นช้าและความดันต่ำด้วยหากนำมาใช้ในกรณีอื่น จึงมีข้อห้ามใช้ยาในรายที่มี sinus bradycardia, heart block ตั้งแต่ระดับที่สองขึ้นไป และในรายที่ความดันโลหิตต่ำมาก นอกจากนั้นยาโพรพราโนลอลผ่านเข้าสมองได้ จึงอาจทำให้วิงเวียน ง่วงนอน ฝันร้าย อ่อนล้า กล้ามเนื้อแข็งเกร็ง เห็นภาพผิดปกติ หรือหลง ๆ ลืม ๆ

การใช้ยากลุ่มปิดตัวรับเบตาที่ไม่จำเพาะจะทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดขึ้น ๆ ลง ๆ (โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยาขับปัสสาวะ Thiazide) ดังนั้นผู้ป่วยเบาหวานที่คุมน้ำตาลยากอยู่แล้วจึงไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้

ข้อควรระวังอีกอย่างคือการใช้ยากลุ่มนี้ในหญิงตั้งครรภ์และหญิงที่ให้นมบุตร เพราะยากลุ่มปิดตัวรับเบตาในขนาดสูงจะขัดขวางการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ อาจทำให้น้ำตาลในเลือดต่ำและจังหวะการเต้นของหัวใจช้าลงในทารกแรกเกิด และยาถูกขับออกทางน้ำนมได้เล็กน้อย จึงอาจทำให้ทารกมีชีพจรเต้นช้าหรือความดันโลหิตต่ำลงได้

สิ่งที่ต้องไม่ลืมคือ ยากลุ่มนี้หากรับประทานไปนาน ๆ (เกิน 3 เดือน) ไม่ควรหยุดใช้ยาอย่างกะทันหัน เพราะอาจทำให้ระบบซิมพาเธทิกที่ถูกกดไว้นานกลับมาทำงานอย่างเต็มที่จนผู้ป่วยอาจเสียชีวิตได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยโรคหัวใจ การจะหยุดยาต้องลดจำนวนครั้ง/วันลงจาก 3 → 2 → 1 ก่อนที่จะหยุด โดยใช้เวลาลดช่วงละ 1 สัปดาห์

ส่วนอาการแพ้ยาที่รุนแรงสำหรับโพรพราโนลอลพบได้น้อย

ปฏิกิริยาระหว่างยา

เนื่องจากยาถูกสลายที่ตับด้วยเอ็นไซม์ cytochrome จึงมีปฏิกิริยากับยาหลายตัวที่ใช้ร่วมกัน โดย...

- ระดับยาโพรพราโนลอลในเลือดจะลดลงเมื่อใช้ร่วมกับยา Carbamazepine, Cholestyramine, Colestipol, Phenobarbital, Phenytoin, และ Rifampicin นอกจากนั้นในผู้ที่ดื่มสุราหรือสูบบุหรี่จะกระตุ้นการทำงานของตับ ทำให้ระดับยาโพรพราโนลอลในเลือดไม่ถึงตามเป้าหมาย

- ระดับยาโพรพราโนลอลในเลือดจะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับยา Amiodarone, Chlorpromazine, Cimetidine, Ciprofloxacin, Delavudin, Erythromycin, Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Isoniazid, Paroxetine, Quinidine, Ritonavir, Rizatriptan, Teniposide, Theophylline, Tolbutamide, Zileuton, และ Zolmitriptan

- ระดับของยาต่อไปนี้จะลดลงเมื่อใช้ร่วมกับโพรพราโนลอล: Lovastatin, Pravastatin, Theophylline

- ระดับของยาต่อไปนี้จะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับโพรพราโนลอล: Diazepam, Propafenone, Lidocaine, Rizatriptan, Thioridazine, Warfarin, Zolmitriptan, และกลุ่มยาปิดกั้นช่องแคลเซียมทุกตัวยกเว้น Verapamil

บรรณานุกรม

1. M P Stapleton. 1997. "Sir James Black and propranolol: The role of the basic sciences in the history of cardiovascular pharmacology." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Tex Heart Inst J. 1997; 24(4): 336–342. (4 ตุลาคม 2560).
2. Warren SG, et al. 1976. "Long-term propranolol therapy for angina pectoris." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Am J Cardiol. 1976 Mar 4;37(3):420-6. (8 ตุลาคม 2560).
3. Lockwook Alan H. 1989. "Medical Problems of Musicians." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา N Engl J Med 1989; 320:221-227. (9 ตุลาคม 2560).
4. Rector WG Jr, Reynolds TB. 1984. "Propranolol in the treatment of cirrhotic ascites." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Arch Intern Med. 1984 Sep;144(9):1761-3. (28 กันยายน 2560).
5. Valerio Giannelli, et al. 1984. "Beta-blockers in liver cirrhosis." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Ann Gastroenterol. 2014; 27(1): 20–26. (28 กันยายน 2560).
6. "Propranolol." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Drugs.com (13 ธันวาคม 2560).