กลุ่มยาสแตติน (Statins, HMG-CoA reductase inhibitors)

ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างโคเลสเตอรอลในร่างกาย โดยเฉพาะที่ตับ ปัจจุบันเกือบทุกสถาบันแนะนำให้เลือกใช้กลุ่มยาสแตตินเป็นยาตัวแรกในการลดโคเลสเตอรอลและ LDL ในเลือดหลังการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมในกลุ่มเสี่ยงแล้วยังไม่ได้ตามเป้า ยากลุ่มนี้จึงอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของไทยด้วย

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ในปีค.ศ. 1964 มีการค้นพบเมตาบอลิซึมของโคเลสเตอรอลและกรดไขมัน (ซึ่งทีมผู้ค้นพบได้รางวัลโนเบลในปีนั้น) พบว่าระดับโคเลสเตอรอลในเลือดขึ้นกับเมตาบอลิซึมที่ตับมากกว่าไขมันจากอาหารที่เรารับประทานเข้าไป เพราะโคเลสเตอรอลจากอาหารจะถูกย่อยจนแตกตัวเป็นกรดไขมันอิสระกับกลีเซอรอล น้ำดีเป็นตัวพาอณูไขมันเข้าระบบน้ำเหลืองในรูปของไคโลไมครอน แล้วเทเข้าหลอดเลือดดำพอร์ทัลซึ่งไหลเข้าสู่ตับ จากนั้นเซลล์ตับจึงจะจัดการเปลี่ยนไคโลไมครอนเป็นไขมันชนิดต่าง ๆ รวมทั้งสร้างโคเลสเตอรอลในรูปของน้ำดีใหม่

ขบวนการสร้างโคเลสเตอรอลที่ตับนั้นต้องอาศัยเอนไซม์ HMG CoA reductase เป็นหลัก การค้นหายายับยั้งเอนไซม์นี้เพื่อลดโคเลสเตอรอลในเลือดจึงเกิดขึ้นอย่างเงียบ ในปีค.ศ. 1976 อกิรา เอนโดะ (Akira Endo) นักชีวเคมีชาวญี่ปุ่น พบว่าสารสกัดจากรา Penicillium citrinum สามารถยับยั้งเอ็นไซม์ HMG CoA reductase ในเซลล์ตับของหนูทดลองได้ เขาตั้งมันชื่อว่า "Compactin" แต่ภายหลังเปลี่ยนเป็น "Mevastatin" เอนโดะทดลองให้ Mevastatin กับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลายชนิดก็พบว่าสามารถลดโคเลสเตอรอลในเลือดของสัตว์ได้ แต่ภายหลังเขาพบว่า Mevastatin มีพิษร้ายแรงต่อสัตว์ทดลอง การพัฒนาเป็นยาสำหรับมนุษย์จึงหยุดไป

ในปีค.ศ. 1978 บริษัท Merck ก็พบว่าสารที่ได้จากการหมักรา Aspergillus terreus สามารถยับยั้งเอนไซม์ HMG CoA reductase ได้เช่นกัน พวกเขาตั้งชื่อว่า "Lovastatin" Lovastatin ผ่านการศึกษาในคนทั้ง 4 ระยะ จนได้รับอนุมัติให้วางตลาดได้ในปีค.ศ. 1987 และได้รับความนิยมอย่างมาก เพราะเป้าหมายของวงการแพทย์ในช่วงนั้นคือลดอัตราตายจากโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายฉับพลัน

ต่อมาได้มีการพัฒนายากลุ่มนี้ขึ้นมาอีกหลายตัวให้สามารถยับยั้งเอนไซม์ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น จากรูปจะเห็นว่ายากลุ่มนี้มีโครงสร้างของ HMG CoA อยู่ด้วยทั้งหมด ยาแถวบนดัดแปลงโครงสร้างมาจากสารธรรมชาติ ยาแถวล่างเป็นสารสังเคราะห์ ยาแต่ละตัวจับกับเอนไซม์ HMG CoA reductase ในตำแหน่งที่ต่างกัน จึงมีความแรงต่างกัน (ขนาดยาที่ใช้จึงต่างกัน) แต่ทุกตัวมีผลลดการสร้างโคเลสเตอรอลที่ตับ การลดโคเลสเตอรอลจะทำให้ร่างกายเพิ่มการสร้างตัวรับ LDL เพื่อมาจับ LDL ในเลือดกลับเข้าเซลล์ และลดการปล่อย VLDL ออกมาจากเซลล์ สุดท้ายทั้งโคเลสเตอรอลและ LDL ในเลือดจะลดลง

ยากลุ่มสแตตินยังแบ่งตามเภสัชจลนศาสตร์ได้เป็นกลุ่มที่ละลายในใขมันได้ดี (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Simvastatin) กับกลุ่มที่ละลายน้ำได้ดี (Pravastatin, Rosuvastatin) ยาที่ละลายในไขมันได้ดีจะเข้าสู่เซลล์ของอวัยวะอื่นนอกจากเซลล์ตับได้ดีด้วย จึงมีความเสี่ยงต่อการเกิดพยาธิสภาพของกล้ามเนื้อ บางตัวที่เข้าสู่สมองได้ด้วย เช่น Lovastatin และ Simvastatin อาจทำให้มีอาการนอนไม่หลับ ลดความสามารถในการเรียนรู้ โดยเฉพาะเมื่อใช้ในขนาดสูงในผู้สูงอายุ ส่วนยาที่ละลายในน้ำได้ดีจะเข้าสู่เซลล์ได้น้อย แม้กระทั่งเซลล์ตับ ต้องอาศัยต้องอาศัยตัวพา organic anion transproting polypeptide (OATP) ซึ่งพบที่ตับเป็นตัวพาเข้าไป โอกาสยาไม่ได้ผลหากตัวพามีน้อยหรือไม่ทำงานจึงมี แต่จะเกิดผลข้างเคียงต่ออวัยวะอื่นน้อยกว่า

ยากลุ่มสแตตินทุกตัวถูกกำจัดที่ตับเป็นหลัก จึงไม่ควรใช้ในผู้ป่วยโรคตับ ส่วนผู้ป่วยโรคไตไม่มีข้อห้าม

การใช้ยาที่เหมาะสม

เนื่องจากการสร้างโคเลสเตอรอลที่ตับจะสูงสุดในช่วงเวลากลางคืน ดังนั้นยากลุ่มนี้จึงควรรับประทานหลังอาหารเย็นหรือก่อนนอน ยกเว้นยาที่มีค่าครึ่งชีวิตยาว เช่น Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin สามารถรับประทานเวลาใดก็ได้

ยากลุ่มสแตตินใช้ลดโคเลสเตอรอลและ LDL ในเลือดในผู้ที่เสี่ยงต่อโรคหลอดเลือด 7 กลุ่ม   ขนาดยาแต่ละตัว คือ

• Atorvastatin     10-80 mg วันละครั้ง
• Fluvastatin       20-40 mg วันละครั้ง หลังอาหารเย็นหรือก่อนนอน
• Fluvastatin ER   80 mg   วันละครั้ง
• Lovastatin       10-80 mg วันละครั้ง หลังอาหารเย็นหรือก่อนนอน
• Lovastatin ER 20-60 mg วันละครั้ง
• Pitavastatin     1-4 mg     วันละครั้ง
• Pravastatin     10-80 mg วันละครั้ง หลังอาหารเย็นหรือก่อนนอน
• Rosuvastatin   5-40 mg   วันละครั้ง
• Simvastatin     5-80 mg   วันละครั้ง หลังอาหารเย็นหรือก่อนนอน

ER = extended release

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ผลข้างเคียงที่สำคัญของกลุ่มยาสแตตินคือทำให้ปวดกล้ามเนื้อและเอนไซม์ตับสูงขึ้น ซึ่งยังไม่ทราบกลไกแน่ชัด ยาบางตัวเช่น Cerivastatin ได้ถูกถอนทะเบียนออกไปเพราะมีรายงานผู้ป่วยเสียชีวิต 52 รายจากการเกิดกล้ามเนื้อสลาย (Rhabdomyolysis) จนไตวาย การใช้ยากลุ่มนี้จึงควรตรวจเลือดติดตามเอนไซม์ตับและกล้ามเนื้อไปพร้อม ๆ กับการตรวจระดับไขมันในเลือดด้วย

ปัจจัยที่ส่งเสริมให้การเกิดพิษต่อกล้ามเนื้อของยากลุ่มนี้ได้แก่

• ใช้ขนาดสูงหรือสูงสุดของยาตัวนั้น ๆ
• ใช้ร่วมกับยาหรือกลุ่มยาเหล่านี้ Amiodarone, Azoles, Cyclosporin, Macrolides, Non-dihydropyridine calcium channel blockers, Protease inhibitors, Fibrates, Niacin
• ใช้ในผู้สูงอายุหรือในผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงอยู่แล้ว เช่น ผู้ป่วยโรคตับ โรคไต มีฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ ผู้ที่โหมออกกำลังกายอย่างหนัก ผู้ที่ติดสุรา ผู้ที่อยู่ในระหว่างการผ่าตัด

ผลข้างเคียงของยาที่ทำให้เอนไซม์ตับสูงขึ้นระดับสิบ พบประมาณร้อยละ 0.1-1.9 ส่วนใหญ่ไม่มีอาการของตับอักเสบให้เห็น (เอนไซม์ตับที่แสดงถึงตับอักเสบจากแอลกอฮอล์จะขึ้นระดับร้อย และเอนไซม์ตับที่แสดงถึงตับอักเสบเฉียบพลันจากไวรัสจะขึ้นระดับพัน) โดยหลักแล้วแพทย์จะตรวจเลือดดูการทำงานของตับก่อนเริ่มยา และตรวจซ้ำเป็นระยะทุก 3-6 เดือนในระหว่างที่ยังใช้ยากลุ่มนี้อยู่

ผลข้างเคียงทางสมอง เช่น นอนไม่หลับ สูญเสียความทรงจำ สับสน ลดการเรียนรู้ พบเฉพาะยา Lovastatin และ Simvastatin ที่เข้าสมองได้ โดยเฉพาะเมื่อใช้ในขนาดสูง

ยากลุ่มนี้ห้ามใช้ในผู้ป่วยโรคตับ หญิงมีครรภ์ และหญิงที่ให้นมบุตร

ปฏิกิริยาระหว่างยา

มีข้อแนะนำการใช้ยากลุ่มสแตตินร่วมกับยาอื่นของสมาคมโรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกาดังนี้

1. หากจำเป็นต้องใช้ร่วมกับกลุ่มไฟเบรต ควรเลือกไฟเบรตตัว Fenofibrate ถ้าไม่มีและจำเป็นต้องใช้ไฟเบรตตัว Gemfibrosil ให้เลี่ยงสแตตินตัว Lovastatin, Pravastatin, และ Simvastatin
2. ยาลดความดัน Amlodipine เพิ่มระดับของ Lovastatin และ Simvastatin ในเลือดเล็กน้อย แต่ไม่มีผลกับระดับของ Atorvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, และ Pravastatin
3. ไม่ควรใช้ขนาดของ Simvastatin เกิน 10 mg/วัน หรือ Lovastatin เกิน 20 mg/วัน เมื่อใช้ร่วมกับยา Diltiazem หรือ Verapamil เพราะยาสองตัวนี้ใช้เอนไซม์ CYP3A4 ที่สร้างจากตับเป็นตัวทำลายยาเหมือน Simvastatin และ Lovastatin ระดับยาในเลือดของสแตตินสองตัวนี้จะเพิ่มขึ้นจนอาจเป็นพิษได้
4. ไม่ควรใช้ขนาดของ Simvastatin เกิน 20 mg/วัน หรือ Lovastatin เกิน 40 mg/วัน เมื่อใช้ร่วมกับยา Amiodarone (เหตุผลเดียวกับข้อ 3) หรือถ้าให้ดีควรใช้ Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, หรือ Pravastatin แทน
5. ไม่ควรใช้ขนาดของ Simvastatin เกิน 20 mg/วัน เมื่อใช้ร่วมกับยา Ranolazine (เหตุผลเดียวกับข้อ 3) หรือถ้าให้ดีควรใช้ Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, หรือ Pravastatin แทน
6. ไม่ควรใช้ขนาดของ Simvastatin หรือ Lovastatin เกิน 40 mg/วัน เมื่อใช้ร่วมกับยา Ticagrelor (เหตุผลเดียวกับข้อ 3) หรือถ้าให้ดีควรใช้ Rosuvastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, หรือ Pravastatin แทน การใช้ Ticagrelor ร่วมกับ Atorvastatin จะเพิ่มระดับของ Atorvastatin ในเลือดเล็กน้อย จึงอาจใช้ร่วมกันได้
7. ยาที่ห้ามใช้ร่วมกับ Lovastatin, Pitavastatin หรือ Simvastatin ได้แก่ Conivaptan, Cyclosporine, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus เพราะเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อกล้ามเนื้อสูง
8. ไม่ควรใช้ Atorvastatin เกิน 10 mg/วัน เมื่อใช้ร่วมกับยา Cyclosporine, Tacrolimus, Everolimus, หรือ Sirolimus และควรติดตามระดับเอนไซม์ของกล้ามเนื้อเมื่อใช้ร่วมกัน
9. Atorvastatin เป็นสแตตินตัวเดียวที่เพิ่มระดับยา Digoxin ในเลือด จึงต้องเฝ้าระวังพิษของ Digoxin เมื่อใช้ร่วมกัน
10. การใช้ Colchicine ร่วมกับ Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, และ Pravastatin ไม่ต้องลดขนาดยา แต่ควรลดขนาดยาเมื่อใช้ Atorvastatin, Simvastatin, และ Lovastatin
11. การใช้ Sacubitril/valsartan ร่วมกับยา Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, และ Simvastatin ควรลดขนาดของสแตตินลง เพราะยา Sacubitril/valsartan ยับยั้งการทำงานของ organic anion-transporting polyprotein (OATP) ทำให้ระดับของสแตตินเหล่านั้นในเลือดสูงขึ้น

บรรณานุกรม

1. Tomislav Meštrović. "Statin history." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา News-medical.net. (16 สิงหาคม 2561).
2. "Statin" [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia. (27 มิถุนายน 2561).
3. Debabrata Mukherjee. 2016. "AHA Statement on Drug-Drug Interactions With Statins." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา American Colleage of Cardiology. (27 มิถุนายน 2561).