กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรีย (Sulfonylureas)

ยากลุ่มนี้เป็นยารักษาเบาหวานชนิดที่สองมาตั้งแต่ปีค.ศ. 1955 โดยออกฤทธิ์กระตุ้นตับอ่อนให้หลั่งฮอร์โมนอินซูลินเพิ่มขึ้น จึงอาจเรียกว่า "insulin secretagogue" ยาทุกตัวมีโครงสร้างคล้ายกัน ต่างกันแต่หัวท้าย (R, R₁) ดังรูป ปัจจุบันอาจแบ่งได้เป็น 3 รุ่น

• รุ่นแรก ได้แก่ Tolbutamide, Chlorpropamide เป็นยาที่ออกฤทธิ์นานมาก ถ้าเกินขนาดจะทำให้น้ำตาลในเลือดต่ำอยู่หลายวันจนต้องนอนรักษาในโรงพยาบาล ปัจจุบันไม่นิยมใช้แล้ว
• รุ่นที่สอง ได้แก่ Glibenclamide, Glipizide, Gliclazide, Gliquidone (สองตัวแรกอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติ) เป็นยาที่ออกฤทธิ์สั้นลง แต่มีประสิทธิภาพดีและราคาถูก
• รุ่นที่สาม ได้แก่ Glimepiride พบว่ายาสามารถกระตุ้นการหลั่งอินซูลินทั้งจังหวะที่ 1 และ 2

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ในคนปกติ (เส้นสีเหลือง) ทันทีที่กินอาหาร ฮอร์โมนอินซูลินจะหลั่งเป็น 2 จังหวะ จังหวะแรกจะหลั่งออกมาในปริมาณมาก แต่ช่วงสั้น จังหวะที่สองจะหลั่งทีละน้อยแต่นาน ในคนที่เริ่มหรือเป็นเบาหวานชนิดที่สองจะเสียการหลั่งอินซูลินในจังหวะแรกไป (เส้นสีเขียวและสีฟ้า) ส่วนในคนที่เป็นเบาหวานชนิดที่สองมานาน (เส้นสีแดง) เบตาเซลล์จะหลั่งอินซูลินน้อยมาก จนเกือบจะเหมือนคนที่เป็นเบาหวานชนิดที่หนึ่ง

กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียออกฤทธิ์ปิดช่องโพแทสเซียมที่เบตาเซลล์ของตับอ่อน ทำให้โพแทสเซียมในเซลล์ออกมาไม่ได้ เซลล์จึงมีศักย์ไฟฟ้าสูงขึ้น (depolarization) ช่องแคลเซียมจึงเปิดให้แคลเซียมนอกเซลล์ไหลเข้ามา แคลเซียมในเซลล์ที่สูงขึ้นจะไปกระตุ้นให้ถุงอินซูลินเคลื่อนไปเชื่อมกับผนังเซลล์ เกิดการปลดปล่อยอินซูลินออกมา

กลไกนี้จะคล้ายกับกลไกธรรมชาติเมื่อระดับกลูโคสในเลือดสูงขึ้น กลูโคสจะถูกเก็บเข้าเซลล์โดย basal insulin แล้วเข้าขบวนการ Kreb's cycle ได้ ATP ตัว ATP นี่เองที่ไปปิดช่องโพแทสเซียม เกิด depolarization ภายในเซลล์ เปิดให้แคลเซียมเข้ามากระตุ้นให้อินซูลินหลั่งเป็นจำนวนมากในจังหวะแรก แต่ในคนที่เป็นเบาหวานชนิดที่สองกลไกธรมมชาตินี้จะค่อย ๆ เสียไป กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียจึงเข้ามามีบทบาทแทน

กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียจะกระตุ้นการปลดปล่อยอินซูลินในจังหวะแรกเป็นหลัก ส่วนในจังหวะที่สองจะขึ้นกับปริมาณอินซูลินในถุงที่ยังเหลืออยู่ของผู้ป่วย ฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดในเวลาต่อมาเป็นผลรวมของยาที่ยับยั้งการกำจัดอินซูลินที่ตับ ลดการหลั่งฮอร์โมนกลูคากอนจากอัลฟาเซลล์ และการเร่งสร้างอินซูลินขึ้นมาใหม่หากเบตาเซลล์ของผู้ป่วยยังดีอยู่

กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียรุ่นที่สองดูดซึมจากทางเดินอาหารได้หมดโดยอาหารไม่มีผลต่อการดูดซึม แต่ควรรับประทานก่อนอาหารประมาณ 30 นาทีเพื่อให้ยาพร้อมออกฤทธิ์เมื่ออาหารตกถึงท้องพอดี ยาจับกับโปรตีนในเลือดกว่าร้อยละ 90 ถูกทำลายที่ตับและขับออกทางไตเป็นส่วนใหญ่ ยกเว้น Glibenclamide ที่ถูกขับออกทางอุจจาระด้วยครึ่งหนึ่ง ผู้ที่ไตเสื่อม (Cr 1-2 mg%) จำเป็นต้องลดขนาดยาลง ถ้า serum Cr > 2 mg% ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้แล้ว ผู้ที่เป็นโรคตับต้องลดขนาดยา Glibenclamide ลงด้วย

การใช้ยาที่เหมาะสม

ยากลุ่มนี้ใช้คุมน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองเท่านั้น โดยสามารถใช้เป็นยาเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับยากลุ่ม Thiazolidinediones, DPP-4 inhibitors, Metformin, หรือ α-glucosidase inhibitors

ตารางข้างล่างแสดงขนาดยาและความถี่ในการใช้ของยาในกลุ่มซัลโฟนิลยูเรียรุ่นที่สอง

นอกจากนี้ยังมียาผสมระหว่างกลุ่มซัลโฟนิลยูเรียกับยาเมทฟอร์มิน ได้แก่

• Glucovance^® = Glibenclamide + Metformin มีขนาด 2.5/500 และ 5/500 mg
• Glizid-M^® = Gliclazide 80 mg + Metformin 500 mg
• Amaryl M SR^® = Glimepiride 2 mg + Metformin SR 500 mg

ยาผสมเหล่านี้เหมาะกับผู้ที่เป็นเบาหวานแต่น้อยและสามารถควบคุมอาหารได้ดี ไม่ต้องพิถีพิถันในการปรับขนาดยา

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

พบว่ามีผู้ป่วยส่วนน้อยจำนวนหนึ่งที่ไม่ตอบสนองต่อยาในกลุ่มนี้เลย สาเหตุยังไม่ทราบแน่ชัด ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า "primary failure" ขณะเดียวกันผู้ที่เคยใช้ได้ผล แต่เมื่อใช้ไปนาน ๆ ประสิทธิภาพของยาจะลดลงจนใช้ไม่ได้ผลอีก ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า "secondary failure" สาเหตุอาจเกิดจากความรุนแรงของโรคเบาหวานที่เพิ่มขึ้น หรือตัวรับดื้อต่อยา หากเป็นกรณีหลังเมื่อเปลี่ยนไปใช้ยากลุ่มอื่นสักพักแล้วกลับมาใช้ซัลโฟนิลยูเรียใหม่ก็จะใช้ได้ผลเหมือนเดิม

กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียเป็นยาที่ลดน้ำตาลได้ค่อนข้างมาก จึงมีโอกาสเกิดภาวะน้ำตาลต่ำสูงถ้ารับประทานอาหารไม่เพียงพอ นอกจากนั้นยังน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น

ผลข้างเคียงของยาที่อาจพบได้ในบางราย เช่น ทำให้เอนไซม์ตับเพิ่มขึ้น ตับอักเสบ ดีซ่าน จำนวนเกร็ดเลือดลดลง คลื่นไส้อาเจียน ท้องเสีย มีผื่นขึ้น อาการเหล่านี้กลับเป็นปกติได้หลังจากหยุดใช้ยา

ควรระวังการใช้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วย G6PD deficiency เพราะอาจเกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตก

ผู้ที่แพ้ยาซัลฟาไม่ควรใช้ยา Glibenclamide เพราะมีโครงสร้างคล้ายกัน

ผู้ป่วยที่แพ้นม (มี lactase deficinecy) ไม่ควรใช้ยา Gliclazide และ Glimepiride เพราะทั้งสองตัวนี้มีส่วนประกอบของแลคโตส

ปฏิกิริยาระหว่างยา

1. กลุ่มยาที่เพิ่มฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดของซัลโฟนิลยูเรีย
• ยาที่ไปแย่งซัลโฟนิลยูเรียจับโปรตีนในเลือด ทำให้ซัลโฟนิลยูเรียอยู่ในรูปอิสระมากขึ้น และออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น ได้แก่ ยาแอสไพริน, ยาซัลฟาทุกชนิด, ยา Warfarin, Phenylbutazone, Fibrates
• ยาที่ไปลดการทำลายซัลโฟนิลยูเรียที่ตับ เช่น Warfarin, MAOIs, Phenylbutazone, Chloramphenicol
• ยาที่ไปลดการขับซัลโฟนิลยูเรียออกทางไต เช่น ยาแอสไพริน, Probenecid, Allopurinol
• ยาที่ไปเสริมฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด เช่น เครื่องดื่มพวกแอลกอฮอล์, ยาแอสไพริน, ยากลุ่ม MAOIs
2. กลุ่มยาที่ลดประสิทธิภาพการลดน้ำตาลในเลือดของซัลโฟนิลยูเรีย
• ยาที่มีฤทธิ์เพิ่มน้ำตาลในเลือด ได้แก่ กลุ่มยาสเตียรอยด์, ยาคุมกำเนิดเอสโตรเจน, ยาขับปัสสาวะกลุ่มไทอะไซด์, กลุ่มยาที่กระตุ้นระบบซิมพาเธทิก
• ยาที่เพิ่มการทำลายซัลโฟนิลยูเรียที่ตับ ได้แก่ ยาหรือสารที่เป็น CYP450 inducers เช่น เนื้อย่าง ผักบร็อกโคลี ถั่วลันเตา บุหรี่ ยา Omeprazole, Phenytoin, Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Aspirin, Haloperidol, Steroids เป็นต้น
3. กลุ่มยาที่อาจเพิ่มหรือลดฤทธิ์ของซัลโฟนิลยูเรีย ได้แก่ Clonidine, Reserpine, กลุ่ม H₂-blockers ยาเหล่านี้ถ้าให้คู่กันจะคาดเดาได้ยากว่าจะเสริมหรือต้านฤทธิ์ของซัลโฟนิลยูเรีย

นอกจากนั้น ห้ามใช้ยา Glibenclamide ร่วมกับยา Bosentan เพราะทั้งคู่ทำให้น้ำดีคั่ง ห้ามใช้ Glibenclamide ร่วมกับยา Cyclosporin เพราะจะทำให้ระดับยาในเลือดของ Cyclosporin สูงขึ้น ซึ้งอาจเกิดพิษของยา และไม่ควรใช้ Glibenclamide ร่วมกับยา Warfarin เพราะอาจเสริมหรือยับยั้งฤทธิ์ของ Warfarin ทำให้ปรับขนาดยายากขึ้น

บรรณานุกรม

1. "History of the Sulphonylureas." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Diapedia. (31 พฤษภาคม 2561).
2. "Sulfonyl ureas." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา VCU School of Pharmacy. (3 มิถุนายน 2561).
3. "Sulfonylurea" [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia. (4 มิถุนายน 2561).