กลุ่มยาไธอะโซลิดีนไดโอน (Thiazolidinediones, TZD)

ยากลุ่มนี้บางทีก็เรียกว่ากลุ่ม "glitazones" เพราะชื่อยาในกลุ่มนี้ลงท้ายด้วย "-กลิทาโซน" หมด จัดเป็นยาที่ลดการสร้างกลูโคสที่ตับและลดการดื้ออินซูลินที่เนื้อเยื่อเหมือนเมทฟอร์มิน แต่ออกฤทธิ์คนละตำแหน่ง ยารุ่นแรก ๆ ในกลุ่มนี้ถูกถอนทะเบียนออกไปหมดแล้ว เพราะมีผลข้างเคียงที่ร้ายแรง เหลือแต่ยาไพโอกลิทาโซน (Pioglitazone) ตัวเดียวที่ไทยเรายังอนุญาตให้ใช้ได้ และถูกจัดอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติด้วย ใช้รักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองเท่านั้น

ที่มาและการออกฤทธิ์

กลุ่มยาไธอะโซลิดีนไดโอนเป็นยาสังเคราะห์ที่มีโครงสร้างวงแหวน C₃NS ที่ปลายข้างหนึ่ง ยาตัวแรกคือ Troglitazone ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายในเดือนมกราคม ค.ศ. 1997 แต่ถูกถอนทะเบียนไปในเดือนธันวาคมปีเดียวกันเนื่องจากมีพิษต่อตับ ตัวถัดมาคือ Rosiglitazone เริ่มวางจำหน่ายในปีค.ศ. 1999 และดูเหมือนจะได้รับความนิยมอย่างมากในช่วงนั้น แต่สุดท้ายก็ถูกปรับเนื่องจากมีการปกปิดรายงานความผิดปกติต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ผู้ผลิตไม่ได้ต่ออายุสิทธิบัตรหลังสิ้นอายุในค.ศ. 2012 ยาหายไปจากตลาดเพราะไม่มีบริษัทใดผลิตต่อ ยาตัวอื่นที่ออกถัดจากนั้นไม่ผ่านทะเบียนยา จนมาถึงยา Pioglitazone ซึ่งได้รับอนุมัติให้ใช้ได้ตั้งแต่ปีค.ศ. 2005 แต่ปัจจุบันบางประเทศก็ถอนทะเบียนไปเนื่องจากพบว่าทำให้กระดูกหักและมะเร็งกระเพาะปัสสาวะในผู้ป่วยบางราย

การออกฤทธิ์ของยากลุ่มนี้เกี่ยวข้องกับตัวรับในนิวเคลียส (nuclear receptor) ที่ชื่อ PPARs (Peroxisome-proliferator activated receptors) ซึ่งควบคุมการตอบสนองของยีน PPARs เป็นโปรตีนที่เกาะอยู่กับ DNA มี 3 ชนิด คือ
- PPAR อัลฟา (PPARα) เป็นตัวรับในนิวเคลียสของเซลล์ตับ เมื่อถูกกระตุ้นโดยยากลุ่ม fibrates จะลดไขมันไตรกลีเซอไรด์ในเลือด
- PPAR แกมมา (PPARγ) กระจายอยู่แทบทุกอวัยวะในร่างกาย เมื่อถูกกระตุ้นด้วยยา Pioglitazone จะลดการอักเสบ ลดการดื้ออินซูลิน (ช่วยให้เนื้อเยื่อต่าง ๆ รับกลูโคสเข้าเซลล์ได้ดีขึ้น) ลดโคเลสเตอรอล ลดการสร้างกระดูก เพิ่มการดูดกลับของน้ำและโซเดียมที่ท่อไต ทำให้ร่างกายบวมน้ำ และทำให้ผนังหัวใจหนาขึ้น มีไขมันสะสมที่หัวใจ
- PPAR เดลตา (PPARδ) เป็นตัวรับในนิวเคลียสของเซลล์กล้ามเนื้อและไขมัน เมื่อถูกกระตุ้นจะเพิ่มการใช้พลังงานของเซลล์กล้ามเนื้อและไขมัน

จากรูปจะเห็นว่าการกระตุ้น PPARγ มีทั้งคุณและโทษ ดังนั้นการใช้ยากลุ่มไธอะโซลิดีนไดโอนควบคุมน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองจึงต้องระวังผลข้างเคียงในระยะยาวต่อไป

ยาไพโอกลิทาโซนดูดซึมได้ดีถึงร้อยละ 83 หากรับประทานขณะท้องว่างยาจะได้ระดับสูงสุดในเลือดที่เวลา 2 ชั่วโมงหลังกิน หากรับประทานพร้อมหรือหลังอาหารยาจะได้ระดับสูงสุดในเลือดที่เวลา 4 ชั่วโมงหลังกิน อาหารไม่มีผลกับปริมาณยาที่ดูดซึม ยาไพโอกลิทาโซนในเลือดแทบทั้งหมดจะจับกับอัลบูมิน ส่วนใหญ่ถูกทำลายที่ตับด้วยเอนไซม์หลายขั้นตอน เมตาบอไลต์ของยายังคงมีฤทธิ์ จึงทำให้ยามีค่าครึ่งชีวิตยาว สามารถรับประทานได้เพียงวันละครั้ง ยาส่วนน้อยถูกเมตาบอไลต์และขับออกที่ไต

การใช้ยาที่เหมาะสม

1. ใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่สองที่การทำงานของตับปกติ

ยาไพโอกลิทาโซนสามารถใช้แทนยาเมทฟอร์มินได้ในรายที่ค่า creatinine ในเลือด > 1.5 mg% และยังสามารถใช้ร่วมกับยาเมทฟอร์มิน กลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรีย หรือยาอินซูลินได้ เนื่องจากยาออกฤทธิ์ลดภาวะดื้ออินซูลินเป็นหลัก จึงไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำหากใช้เป็นยาเดี่ยว แต่ถ้าใช้ร่วมกับกลุ่มยาซัลโฟนิลยูเรียหรืออินซูลินก็อาจเกิดภาวะน้ำตาลต่ำได้เพราะยาทั้งสองกลุ่มนี้จะมีฤทธิ์แรงขึ้น

ขนาดยาต่อวันคือ 15-45 mg รับประทานวันละครั้ง ก่อนอาหาร ปรับขนาดยาตามระดับน้ำตาลในเลือดทุก 10-15 วัน หากใช้เกินวันละ 30 mg ต้องตรวจระดับเอนไซม์ตับอยู่เสมอ หาก ALT > 3 เท่าของค่าปกติควรหยุดยา

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ข้อห้ามในการใช้ยาไพโอกลิทาโซน

1. มีภาวะหัวใจล้มเหลวรุนแรง (NYHA class III-IV)
2. มีภาวะตับอักเสบ หรือเป็นโรคตับที่เอนไซม์ ALT > 2.5 เท่าของค่าปกติ

ผลข้างเคียงของยาไพโอกลิทาโซนที่พบบ่อย คือ อาการบวมน้ำและน้ำหนักตัวขึ้น อาการบวมน้ำนี่เองที่อาจทำให้ภาวะหัวใจล้มเหลวกำเริบ หลังจากเพิ่มขนาดยาให้สังเกตอาการเหนื่อยง่าย หายใจลำบากเวลานอน โดยเฉพาะผู้ที่มีโรคหัวใจอยู่ก่อน

ถัดมาคือภาวะตับอักเสบ มักพบในผู้ที่ใช้ยาเกิน 30 mg/วัน หรือรับประทานยาลดไขมัน Gemfibrosil ด้วย เพราะยาตัวนี้จะเพิ่มระดับของยาไพโอกลิทาโซนในเลือด จึงควรติดตามเอนไซม์ตับทุกครั้งที่มาตรวจน้ำตาลในเลือด

นอกจากนั้นยาอาจทำให้มีการตกไข่ในสตรีก่อนหมดประจำเดือนบางราย ทำให้มีโอกาสตั้งครรภ์ได้, ยาอาจทำให้เกิดภาวะโลหิตจางลงเล็กน้อย, อาจทำให้ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ และติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนง่ายขึ้น

ผลข้างเคียงที่พบน้อยแต่รุนแรง คือ ภาวะกระดูกแตก โดยเฉพาะในผู้ป่วยหญิง เนื่องจากยาทำให้เกิดความไม่สมดุลระหว่าง osteoblast และ osteoclast, และมีรายงานว่ายาไพโอกลิทาโซนเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งกระเพาะปัสสาวะซึ่งยังไม่ทราบกลไกที่แน่ชัด

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ยาลดไขมัน Gemfibrosil จะเพิ่มระดับไพโอกลิทาโซนในเลือดหากใช้ร่วมกัน ยารักษาวัณโรค Rifampicin จะลดระดับไพโอกลิทาโซนในเลือดหากใช้ร่วมกัน

ยาไพโอกลิทาโซนจะทำให้ระดับยาเหล่านี้ลดลงจนอาจไม่พอต่อการรักษา ได้แก่ ยาคุมกำเนิด, ยาลดไขมัน Atorvastatin, ยานอนหลับ Midazolam

บรรณานุกรม

1. "Thiazolidinedione." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (21 มิถุนายน 2561).
2. "Pioglitazone." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (21 มิถุนายน 2561).