ยาวาร์ฟาริน (Warfarin, Coumadin®)
ยาวาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานตัวแรกของโลก แม้จะเป็นยาที่ต้องใช้ด้วยความระมัดระวังสูง ต้องติดตามค่า INR อย่างสม่ำเสมอ และมีปฏิกิริยากับอาหารและยาอื่นจำนวนมาก แต่ยานี้มีบทบาทสำคัญในการลดความพิการและการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดอุดตันทั่วโลก ปัจจุบันยังคงมีการใช้อย่างแพร่หลาย (จัดอยู่ในลำดับต้น ๆ ของยาที่ใช้ทั่วโลก) เนื่องจากมีราคาถูกกว่ายากลุ่มใหม่อย่างมาก และมีหลักฐานยืนยันประสิทธิผลชัดเจน จึงยังอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของประเทศไทย
ประวัติการค้นพบยาวาร์ฟาริน:
ช่วงต้นทศวรรษ 1920 เกิดโรคระบาดในฟาร์มปศุสัตว์ของสหรัฐอเมริกาและแคนาดา วัวจำนวนมากตายจากภาวะเลือดออกผิดปกติ เช่น ถ่ายเป็นเลือดสด เลือดออกทางจมูกและปาก เลือดออกในช่องท้องและสมอง เหตุการณ์มักเกิดในฤดูฝน และพบว่าวัวที่ป่วยมักได้รับอาหารจากต้น sweet clover 
ซึ่งเป็นพืชอาหารสัตว์นำเข้าจากยุโรป
ศาสตราจารย์ Karl Paul Gerhard Link แห่งมหาวิทยาลัยวิสคอนซินใช้เวลาหลายปีศึกษาสาเหตุ จนพบว่าต้น sweet clover มีสาร coumarin ซึ่งปกติไม่เป็นพิษ แต่เมื่อมีความชื้นในฤดูฝน coumarin จะเปลี่ยนเป็น 4-hydroxycoumarin และหากมีเชื้อรา เช่น Penicillium หรือ Aspergillus จะเปลี่ยนสารดังกล่าวเป็น dicoumarol ซึ่งมีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด ทำให้วัวเกิดภาวะเลือดออกและล้มตาย
ปี ค.ศ. 1935 Carl Peter Hendrik Dam ค้นพบวิตามินเค (ได้รับรางวัลโนเบลในปี 1943) แม้ยังไม่ทราบกลไกแน่ชัดของ dicoumarol แต่พบว่าวิตามินเคสามารถแก้พิษได้ ต่อมาในปี ค.ศ. 1948 มีการสังเคราะห์สารเลียนแบบ dicoumarol ใช้เป็นยาเบื่อหนูชื่อ Warfarin (WARF มาจาก Wisconsin Alumni Research Foundation และ –arin มาจาก coumarin) ชื่อการค้าว่า Coumadin
จุดเปลี่ยนสำคัญเกิดในปี ค.ศ. 1951 เมื่อทหารเรือสหรัฐพยายามฆ่าตัวตายด้วยยาเบื่อหนูแต่รอดชีวิต แสดงให้เห็นว่าสารนี้อาจนำมาใช้รักษาในมนุษย์ได้ ต่อมาองค์การอาหารและยาสหรัฐอนุมัติให้ใช้ในคน และในปี ค.ศ. 1955 ประธานาธิบดี Dwight D. Eisenhower ได้รับการรักษาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลันด้วยวาร์ฟาริน ทำให้ยานี้ได้รับการยอมรับอย่างแพร่หลาย
ที่มาและการออกฤทธิ์:
การสังเคราะห์วาร์ฟารินทำได้โดยนำ 4-hydroxycoumarin จาก sweet clover มาทำปฏิกิริยากับ benzylacetone จะได้ warfarin ในรูป racemic mixture
คำว่า racemic หมายถึงสารที่มีโครงสร้างโมเลกุลเหมือนกันแต่จัดเรียงในสามมิติเป็นภาพสะท้อนกัน เรียกว่า enantiomers ซึ่งในกรณีนี้คือ R-warfarin และ S-warfarin ในอัตราส่วน 1:1
แม้ในกระบวนการผลิตจะไม่ได้แยก R กับ S วาร์ฟารินออกจากกัน และในทางคลินิกเราไม่ได้สนใจคุณสมบัติที่แตกต่างกันของ enantiomers คู่นี้ เพราะทั้งคู่ออกฤทธิ์เหมือนกัน คือยับยั้งเอนไซม์ vitamin K reductase ทำให้ขบวนการเปลี่ยนแฟกเตอร์ II, VII, IX, X, รวมทั้ง Protein C, S, Z ให้อยู่ในรูป active ทำไม่ได้ เลือดจึงไม่แข็งตัว แต่เมื่อศึกษาในรายละเอียดจะพบว่า ทั้งคู่ถูกเมตาบอไลต์ด้วยเอนไซม์ต่างกัน มีค่าครึ่งชีวิตต่างกัน และ S-warfarin มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดมากกว่า R-warfarin 4-5 เท่า
วาร์ฟารินดูดซึมได้เกือบ 100% แต่การออกฤทธิ์เต็มที่ต้องใช้เวลา 3–7 วัน เพราะไม่ได้ออกฤทธิ์ต่อแฟกเตอร์ที่มีอยู่แล้ว จึงควรตรวจ PT/INR หลังเริ่มยาประมาณ 7 วัน ยาจับกับอัลบูมินประมาณ 99% จึงไวต่อการแย่งจับจากยาอื่น แม้การลดการจับเพียงเล็กน้อยจาก 99% เหลือ 95% ก็ทำให้ระดับยาอิสระเพิ่มขึ้นถึง 4 เท่า ยาถูกกำจัดโดยตับผ่านระบบ cytochrome P450 ความแรงของยาจึงขึ้นกับอาหารและยาอื่นที่ใช้ cytochrome ในการกำจัดด้วย ยาถูกขับออกทางปัสสาวะ ผู้ป่วยไตบกพร่องจึงควรใช้ด้วยความระมัดระวัง
วาร์ฟารินผ่านรกได้และอาจก่อความพิการต่อทารก จึงห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์ แต่ไม่ขับออกทางน้ำนม หลังคลอดสามารถกลับมาใช้ยาได้
การใช้ยาที่เหมาะสม
- รักษา DVT และ PE ที่ไม่รุนแรง
ระยะแรกให้ heparin 5–10 วัน จากนั้นให้วาร์ฟารินอย่างน้อย 3 เดือน (DVT ต่ำกว่าเข่าอย่างน้อย 6 สัปดาห์; PE หรือมีปัจจัยเสี่ยงซ้ำ อย่างน้อย 6 เดือน) โดยปรับขนาดยาให้ได้ INR 2.0–3.0
- ป้องกันลิ่มเลือดในผู้ป่วยใส่ลิ้นหัวใจเทียม
ให้ตลอดชีวิต เป้าหมาย INR 2.0–3.0 ยกเว้น mechanical mitral valve ให้เป้าหมาย 2.5–3.5
- ป้องกันลิ่มเลือดในผู้ป่วย Atrial fibrillation
ให้ระยะยาว เป้าหมาย INR 2.0–3.0
- ใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่มีภาวะเหล่านี้:
- Embolic stroke, recurrent cerebral infarction, recurrent TIA
- Dilated cardiomyopathy with intracardiac thrombus
- Acute myocardial infarction ร่วมกับ peripheral arterial disease
- ผู้ป่วยทำ vascular grafts ที่เสี่ยง graft failure
- Pre-cardioversion: ให้ยาก่อน 3 สัปดาห์ และหลัง 4 สัปดาห์
โดยทั่วไปตั้งเป้า INR 2.0–3.0
การเริ่มยาและปรับยา
กรณีไม่เร่งด่วน เช่น chronic stable AF เริ่ม 3 mg/วัน และประเมินผลใน 5–7 วัน ผู้ที่เสี่ยงเลือดออกสูงควรเริ่มขนาดต่ำกว่า
กรณีต้องการผลเร็ว ให้ heparin ร่วมก่อน แล้วเริ่มวาร์ฟาริน 3 mg/วัน โดยยังไม่หยุด heparin ติดตาม PTT (ปรับ heparin) และ PT/INR (ประเมินวาร์ฟาริน) เมื่อ INR ได้ระดับจึงหยุด heparin
ช่วงแรกควรตรวจ INR บ่อย (สัปดาห์ละหลายครั้ง) และปรับขนาดยาเป็นสัดส่วน 5–20% ของขนาดรวมต่อสัปดาห์ เมื่อระดับคงที่แล้วนัดตรวจทุก 4–8 สัปดาห์ ปัจจัยที่ทำให้ INR แกว่ง ได้แก่ การเปลี่ยนอาหาร การใช้ยาอื่น แอลกอฮอล์ และการเจ็บป่วย
ยาเสริมฤทธิ์วาร์ฟารินที่พบบ่อย
- ยาควบคุมการเต้นของหัวใจ เช่น Amiodarone, Propafenone, Propranolol, Digoxin
- ยาลดไขมันในเลือด เช่น Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Fenofibrate, Gemfibrozil
- ยาปฏิชีวนะ เช่น Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Cotrimoxazole, Sulfonamide, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, ยากลุ่ม Cephalosporins, Metronidazole, Tetracycline, Doxycycline
- ยาฆ่าเชื้อรา เช่น Ketoconazole, Itraconazole, Fluconazole
- ยาลดกรด เช่น Cimetidine, ยากลุ่ม proton-pump inhibitors (Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole)
- ยาแก้ปวดลดไข้ เช่น พาราเซตามอล ยากลุ่ม NSAIDs รวมถึงแอสไพรินและยาในกลุ่ม Coxibs
- ยา Interferon
- ฮอร์โมน เช่น Levothyroxine, Androgen, Tamoxifen
- ยาโรคเกาท์ เช่น Allopurinol
- วัคซีน เช่น Influenza vaccine
- ยาสมุนไพร เช่น แปะก๊วย (Gingko biloba) ประสะไพล ยาเหลืองปิดสมุทร ตังกุย โกจิหรือเก๋ากี้ คาร์โมไมล์ โสม ขิง ขมิ้นชัน ฟ้าทะลายโจร ชะเอมเทศ
- อาหารเสริมที่รบกวนการทำงานของเกร็ดเลือด เช่น Vitamin E, Fish oil
ยาต้านฤทธิ์วาร์ฟารินที่พบบ่อย
- ยาที่กระตุ้นเอนไซม์ cytochrome P450 (Enzyme inducers) เช่น Rifampicin, Phenytoin, Carbamezepine, Phenobarbital, Griseofulvin, PTU
- ยาที่ยับยั้งการดูดซึมของวาร์ฟาริน เช่น Cholestyramine, Sucralfate
- อาหารเสริมที่มีวิตามินเค เช่น Glakay® ผักสกัดอัดเม็ด คลอโรฟิลด์อัดเม็ด อัลฟาฟ่า ชาเขียว โคเอมไซม์คิวเทน
ผลของวิตามินเคในอาหาร 100 กรัม ต่อการต้านฤทธิ์ยาวาร์ฟาริน
- ต้านฤทธิ์มากที่สุด ผักกาดเขียว ผักโขม ขึ้นช่าย บร็อคโคลี่ กะหล่ำปลี ต้นหอม ปวยเล้ง ผักชีฝรั่ง หน่อไม้ฝรั่ง แขนงกะหล่ำ ตับ กุยช่าย ผักชี หัวไชเท้า ผักกระเฉด หอมแดง
- ต้านฤทธิ์มาก กระเจี๊ยบ แตงกวา ผักกาดหอม (ผักสลัด) ใบแมงลัก โหระพา กะเพรา ดอกกะหล่ำ ถั่วดำ ลูกพลัมแห้ง
- ต้านฤทธิ์ปานกลาง กีวี่ ถั่วเหลือง ถั่วลันเตา ฟักทอง ถั่วเขียว พืชประเภทฟัก (แตง) น้ำแครอท น้ำมันมะกอก
- ต้านฤทธิ์น้อย ตำลึง กระถิน ผักบุ้ง ชะอม สะตอ มะระขี้นก
ข้อห้ามใช้
- หญิงมีครรภ์
- ผู้ที่มีเลือดออกอยู่หรือเพิ่งมีเลือดออกในสมอง
- ผู้มี AVM ในสมอง
- ผู้เสี่ยงเลือดออกสูง เช่น เกล็ดเลือดต่ำ ตับวายรุนแรง ไตวายระยะ 4–5 ความดันควบคุมไม่ได้ มะเร็ง พิษสุราเรื้อรัง
- ผู้ที่ไม่สามารถติดตาม INR ได้สม่ำเสมอ
ผลข้างเคียง ข้อควรระวัง และการแก้พิษของยา
ภาวะแทรกซ้อนสำคัญคือเลือดออก ซึ่งอาจรุนแรงถึงชีวิต อาการอื่นพบได้น้อย เช่น skin necrosis (มักในผู้ขาด Protein C/S) และ purple toe syndrome
หากต้องผ่าตัด ให้หยุดยา 5 วันก่อน หากฉุกเฉินให้ vitamin K และ/หรือ FFP ก่อนผ่าตัด การผ่าตัดเล็กบางชนิดอาจไม่ต้องหยุดยา
กรณี INR สูงแต่ไม่มีเลือดออก ให้ลดขนาดยา หากมีเลือดออก ให้ vitamin K1 ทางหลอดเลือดดำร่วมกับ FFP, prothrombin complex concentrate หรือ recombinant factor VIIa ตามความรุนแรง อาจให้ซ้ำทุก 12 ชั่วโมงได้
ผู้ที่ใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดต้องติดตามใกล้ชิด เนื่องจากเสี่ยงเลือดออกมากขึ้น
สรุป
วาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่มีประสิทธิภาพสูงและมีข้อมูลสนับสนุนมายาวนาน แม้การใช้ยาจะซับซ้อน ต้องติดตาม INR อย่างสม่ำเสมอ และมีปฏิกิริยากับอาหารและยาอื่นจำนวนมาก แต่ด้วยต้นทุนต่ำและประสิทธิผลชัดเจน จึงยังคงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันและรักษาโรคหลอดเลือดอุดตัน การใช้ยาต้องอาศัยการปรับขนาดยาอย่างแม่นยำ การเฝ้าระวังภาวะเลือดออก และความร่วมมือของผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด
บรรณานุกรม
- "Warfarin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia. (15 กุมภาพันธ์ 2569).
- "ประวัติ WARFARIN." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Surawut Dammai. (15 กุมภาพันธ์ 2569).
- วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (15 กุมภาพันธ์ 2569).
- "ยาที่มีอันตรกิริยากับยา Warfarin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา รพ.ปากพนัง. (15 กุมภาพันธ์ 2569).