ยาวาร์ฟาริน (Warfarin, Coumadin®)

ยาวาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานตัวแรก ถือเป็นยาอันตรายมากตัวหนึ่งที่ช่วยหยุดความพิการถาวรของมนุษยชาติได้ แม้การใช้ยาจะยุ่งยาก ต้องเจาะเลือดดูระดับ INR อยู่เสมอ อีกทั้งยังต้องคำนึงถึงอาหารและยาอื่นที่มีปฏิกิริยากับยาวาร์ฟาริน แต่จากสถิติพบว่าทั่วโลกใช้ยานี้มากเป็นลำดับที่ 52 ของยารักษาโรคทั้งหมด เนื่องจากยามีราคาถูกกว่ายาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ ๆ มาก และสามารถป้องกันโรคหลอดเลือดอุดตันจากปัจจัยเสี่ยงต่าง ๆ ได้จริง ปัจจุบันจึงยังคงอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของไทย (ที่แพทย์ทุกท่านสั่งใช้ได้!)

ประวัติการค้นพบยาวาร์ฟาริน:

ในช่วงต้นทศวรรษที่ 1920s ได้เกิดโรคระบาดในฟาร์มปศุสัตว์ของประเทศสหรัฐอเมริกาและแคนาดา โดยฝูงวัวที่เลี้ยงไว้พากันล้มตายเป็นจำนวนมาก วัวที่ตายมีลักษณะเหมือนกันคือ ถ่ายเป็นเลือดสด มีเลือดออกทางจมูกและปาก ท้องโตจากมีเลือดออกในช่องท้องเป็นจำนวนมาก บางตัวมีเลือดออกในสมอง เหตุการณ์นี้มักพบเฉพาะฤดูฝนเท่านั้น และเมื่อสังเกตจะพบว่าฟาร์มเหล่านั้นมักเลี้ยงวัวด้วยต้น sweet clover (อาหารสัตว์ชนิดใหม่ที่ได้มาจากทางยุโรป) เพราะให้โปรตีนมากกว่าหญ้าทั่วไป พวกเขาไม่พบอาการเลือดตกในช่องท้องในวัวที่กินหญ้าชนิดอื่นเลย

ศาสตราจารย์ Karl Paul Gerhard Link แห่งมหาวิทยาลัยวิสคอนซิล ใช้เวลาหลายปีในการวิจัยหาสาเหตุ ในที่สุดก็พบว่าต้น sweet clover นั้นมีสาร coumarin เป็นจำนวนมาก ซึ่งสารชนิดนี้ไม่ได้เป็นสารอันตรายแต่อย่างใด แต่พอถึงฤดูฝน ความชื้นจะเปลี่ยน coumarin ให้เป็น 4-hydroxycoumarin และต้น sweet clover บางต้นมีเชื้อรา penicillium และ aspergillus ขึ้น ราเหล่านี้สามารถเปลี่ยนโครงสร้างของ 4-hydroxycoumarin ให้กลายเป็น Dicoumarol ซึ่งสารนี้ทำให้เลือดไม่แข็งตัว และนั่นเป็นสาเหตุที่ทำให้วัวในฟาร์มศุสัตว์มีเลือดออกผิดปกติและล้มตายกันทุกปี

ปี ค.ศ. 1935 นักเคมีชาวเดนมาร์ก Carl Peter Hendrik Dam ได้ค้นพบวิตามินเคเป็นครั้งแรกของโลก (ท่านได้รับรางวัลโนเบลในปี ค.ศ. 1943) แต่กลไกที่สาร dicoumarol ทำให้เลือดไม่แข็งตัวยังไม่มีใครทราบ ทราบแต่ว่าวิตามินเคแก้พิษของ dicoumarol ได้ กระนั้นในปี ค.ศ 1948 บริษัทยาหัวใสต่างพากันผลิตสารสังเคราะห์เลียนแบบ dicoumarol ออกมาขายเป็นยาเบื่อหนู เรียกว่า Warfarin (WARF มาจาก Wisconsin Alumni Research Foundation และ –arin มาจาก coumarin) โดยมีชื่อการค้าว่า Coumadin

จุดเปลี่ยนเกิดขึ้นในปี ค.ศ. 1951 เมื่อนาวิกโยธินสหรัฐที่ผิดหวังในชีวิต ได้พยายามฆ่าตัวตายโดยกินยาเบื่อหนู แต่ไม่ตาย มีเพียงเลือดที่ดูดออกมาตรวจไม่แข็งตัว นั่นแสดงว่ามันอาจนำมาใช้รักษาหลอดเลือดอุดตันในคนได้ ในที่สุดองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาก็ขึ้นเป็นทะเบียนยาวาร์ฟารินให้ใช้ในมนุษย์ได้ และในปี ค.ศ. 1955 ประธานาธิบดีไอเซนฮาวส์ของสหรัฐอเมริกา เกิดอาการเส้นเลือดหัวใจอุดตันเฉียบพลัน ท่านได้รับการรักษาด้วยยาวาร์ฟาริน ตั้งแต่นั้นยาก็เป็นที่ยอมรับและมีใช้ในวงการแพทย์อย่างแพร่หลาย

ที่มาและการออกฤทธิ์:

การสังเคราะห์วาร์ฟารินทำได้ง่าย ๆ โดยการนำ 4-hydroxycoumarin จากต้น sweet clover มาผสมกับ benzylacetone ก็จะได้ racemic enantiomers of warfarin

คำว่า "ราซีมิค" (racemic) หมายถึงสารที่มีโมเลกุลเหมือนกัน แต่มีโครงสร้างในรูปสามมิติไม่เหมือนกัน หากทั้งสองเป็นภาพสะท้อนกระจกของกันและกัน (เหมือนมือซ้าย-มือขวา รองเท้าข้างซ้าย-ข้างขวา) จะเรียกทั้งคู่ว่า enantiomers นั่นคือ ปฏิกิริยาข้างต้นเราจะได้ enantiomers คู่หนึ่ง เรียกว่า R-warfarin และ S-warfarin ในสัดส่วน 1:1

แม้ในกระบวนการผลิตจะไม่ได้แยก R กับ S วาร์ฟารินออกจากกัน และในทางคลินิกเราไม่ได้สนใจคุณสมบัติที่แตกต่างกันของ enantiomers คู่นี้ เพราะทั้งคู่ออกฤทธิ์เหมือนกัน คือยับยั้งเอนไซม์ vitamin K reductase ทำให้ขบวนการเปลี่ยนแฟกเตอร์ II, VII, IX, X, รวมทั้ง Protein C, S, Z ให้อยู่ในรูป active ทำไม่ได้ เลือดจึงไม่แข็งตัว แต่เมื่อศึกษาในรายละเอียดจะพบว่า ทั้งคู่ถูกเมตาบอไลต์ด้วยเอนไซม์ต่างกัน มีค่าครึ่งชีวิตต่างกัน และ S-warfarin มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดมากกว่า R-warfarin 4-5 เท่า (ธรรมชาติให้อะไรที่เกินคาดเสมอ!)

ยาวาร์ฟารินดูดซึมได้ 100% แต่ออกฤทธิ์เต็มที่ช้า เพราะไม่ได้ยับยั้งปัจจัยการแข็งตัวของเลือดโดยตรง การตรวจวัดการแข็งตัวของเลือด (PT, INR) ควรทำหลังเริ่มยาไปแล้ว 3-7 วัน ยาจับกับอัลบูมินในเลือดถึง 99% จึงมีฤทธิ์มาก-น้อยขึ้นกับยาอื่นที่เข้ามาแย่งจับกับอัลบูมิน เพราะเพียงแค่มันจับอัลบูบินลดลงเหลือ 95% นั่นแสดงว่ามีวาร์ฟารินอิสระในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น 4 เท่าตัว ยาถูกกำจัดที่ตับโดยเอนไซม์ cytochrome P450 ความแรงของยาจึงขึ้นกับอาหารและยาอื่นที่ใช้ cytochrome ในการกำจัดด้วย ยาถูกขับออกทางปัสสาวะ ดังนั้นผู้ป่วยที่ไตบกพร่องจำเป็นต้องลดขนาดยา

ยาวาร์ฟารินผ่านรกได้แต่ไม่ถูกขับออกทางน้ำนม หญิงมีครรภ์ที่ต้องใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดให้เปลี่ยนไปใช้เฮพารินฉีดชั่วคราว เมื่อคลอดแล้วก็สามารถกับมารับประทานวาร์ฟารินได้ใหม่

การใช้ยาที่เหมาะสม

  1. ใช้รักษาภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน (Deep vein thrombosis, DVT) และภาวะหลอดเลือดที่ปอดอุดตัน (Pulmonary embolism, PE) ที่ไม่รุนแรง

    2. ภาวะเหล่านี้ในช่วงแรกแพทย์จะให้ฉีดเฮพารินเป็นเวลา 5-10 วัน ตามด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน เป็น เวลาอย่างน้อย 3 เดือน ยกเว้นในรายที่เป็น DVT ต่ำกว่าเข่า จะให้อย่างน้อย  6 สัปดาห์, กรณีที่เป็น PE หรือยังมีปัจจัยเสี่ยงที่จะเกิดหลอดเลือดดำอุดตันซ้ำ จะให้อย่างน้อย 6 เดือน โดยปรับขนาดยาให้ได้ INR 2.0-3.0

  2. ใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่ใส่ลิ้นหัวใจเทียม (prosthetic heart  valves)

    3. โดยให้รับประทานยาตลอดไป ปรับขนาดยาให้ได้ INR 2.0-3.0 ยกเว้น mechanical  prosthetic mitral  valve  ให้ target INR 2.5-3.5

  3. ใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่มี Atrial fibrillation (AF) ทั้ง paroxysmal และ chronic stable

    4. โดยให้รับประทานยาตลอดไป ปรับขนาดยาให้ได้ INR 2.0-3.0

  4. ใช้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่มีภาวะเหล่านี้:
    • Embolic stroke หรือ recurrent cerebral infarction หรือ recurrent TIA
    • Dilated cardiomyopathy with intracardiac thrombus
    • Acute myocardial infarction ในผู้ป่วยที่มี peripheral arterial disease
    • มี peripheral arterial thrombosis และได้ทำ grafts จะให้ในรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด femoral vein graft failure
    • กรณีที่เป็น pre-cardioversion ให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน 3 สัปดาห์ก่อน และ 4 สัปดาห์หลัง cardioversion

    โดยให้รับประทานยาตลอดไป ปรับขนาดยาให้ได้ INR 2.0-3.0

การเริ่มยาและปรับยา

กรณีที่ไม่เร่งด่วน  (เช่น  chronic  stable  AF)  ให้เริ่มวาร์ฟารินขนาด 3 mg/วัน  ซึ่งจะได้ผลการรักษาใน 5-7 วัน  หรือให้ขนาดต่ำกว่านี้ถ้ามีความเสี่ยงสูงในการเกิดภาวะเลือดออก เช่น ผู้สูงอายุ น้ำหนักตัวน้อย มีตับพร่อง ไตพร่อง

กรณีที่ต้องการผลการรักษาเร็ว ควรเริ่มให้ heparin ตามข้อบ่งชี้นั้น ๆ  ก่อน เมื่ออาการคงที่แล้วจึงเริ่มวาร์ฟาริน 3 mg/วัน (โดยยังไม่หยุดเฮพาริน) ระหว่างนี้ให้เจาะเลือดทุกวัน โดยดูค่า PTT เพื่อปรับลดเฮพาริน, PT และ INR เพื่อดูว่ายาวาร์ฟารินได้ระดับการรักษาที่ต้องการหรือยัง เมื่อ INR อยู่ในระดับที่ต้องการแล้วจึงหยุดฉีดเฮพาริน

หลังจากนั้นให้เจาะ PT, INR สัปดาห์ละ 3 ครั้ง อีก 1-2  สัปดาห์  หาก INR คงที่ก็ให้ผู้ป่วยกลับบ้านได้ หากยังไม่คงที่ก็ให้คำนวณขนาดยาต่อสัปดาห์ แล้วปรับขนาดยาขึ้นลงทีละ 5-20% ของขนาดยาต่อสัปดาห์ อาจใช้ตัวช่วยคำนวณขนาดยาตาม INR เมื่อมีการปรับขนาดยาแต่ละครั้งจะเจาะ PT, INR ในอีก 1 สัปดาห์ต่อมา เมื่อ INR คงที่จึงค่อยให้ผู้ป่วยกลับบ้านและรับประทานยาตามขนาดสุดท้ายนี้ (ซึ่งอาจเป็น 2 mg 1 เม็ดวันจันทร์ถึงศุกร์ และ 3 mg ครึ่งเม็ด วันเสาร์และอาทิตย์ หรืออาจเป็น 3 mg 1 เม็ด ทุกวัน เว้นวันอังคาร เป็นต้น)

จากนั้นให้นัดผู้ป่วยมาตรวจ PT, INR อีก ทุก 4-8 สัปดาห์ ส่วนใหญ่หลังจากปรับระดับยาได้คงที่แล้วมักจะไม่ต้องปรับขนาดยาใหม่ ยกเว้นมีกรณีที่อาจมีผลรบกวนให้ค่า INR แกว่งขึ้นลง  ได้แก่  การเปลี่ยนแปลงลักษณะอาหาร การใช้ยาบางชนิดร่วมด้วย, การรับประทานยาไม่สม่ำเสมอ, การดื่มแอลกอฮอล์, การเจ็บป่วยอื่น ๆ เป็นต้น

ยาเสริมฤทธิ์วาร์ฟารินที่พบบ่อย

  • ยาควบคุมการเต้นของหัวใจ เช่น  Amiodarone, Propafenone, Propranolol, Digoxin
  • ยาลดไขมันในเลือด เช่น Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Fenofibrate, Gemfibrozil
  • ยาปฏิชีวนะ เช่น  Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Cotrimoxazole, Sulfonamide, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, ยากลุ่ม Cephalosporins, Metronidazole, Tetracycline, Doxycycline
  • ยาฆ่าเชื้อรา เช่น  Ketoconazole, Itraconazole, Fluconazole
  • ยาลดกรด เช่น  Cimetidine, ยากลุ่ม proton-pump inhibitors (Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole)
  • ยาแก้ปวดลดไข้ เช่น พาราเซตามอล ยากลุ่ม NSAIDs รวมถึงแอสไพรินและยาในกลุ่ม Coxibs
  • ยา Interferon
  • ฮอร์โมน เช่น Levothyroxine, Androgen, Tamoxifen
  • ยาโรคเกาท์ เช่น Allopurinol
  • วัคซีน เช่น Influenza vaccine
  • ยาสมุนไพร เช่น แปะก๊วย (Gingko biloba) ประสะไพล ยาเหลืองปิดสมุทร ตังกุย โกจิหรือเก๋ากี้ คาร์โมไมล์ โสม ขิง ขมิ้นชัน ฟ้าทะลายโจร ชะเอมเทศ
  • อาหารเสริมที่รบกวนการทำงานของเกร็ดเลือด เช่น Vitamin E, Fish oil

ยาต้านฤทธิ์วาร์ฟารินที่พบบ่อย

  • ยาที่กระตุ้นเอนไซม์ cytochrome (Enzyme inducers) เช่น Rifampicin, Phenytoin, Carbamezepine, Phenobarbital, Griseofulvin, PTU
  • ยาที่ยับยั้งการดูดซึมของวาร์ฟาริน เช่น Cholestyramine, Sucralfate
  • อาหารเสริมที่มีวิตามินเค เช่น Glakay® ผักสกัดอัดเม็ด คลอโรฟิลด์อัดเม็ด อัลฟาฟ่า ชาเขียว โคเอมไซม์คิวเทน

ผลของวิตามินเคในอาหาร 100 กรัม ต่อการต้านฤทธิ์ยาวาร์ฟาริน

  • ต้านฤทธิ์มากที่สุด ผักกาดเขียว ผักโขม ขึ้นช่าย บร็อคโคลี่ กะหล่ำปลี ต้นหอม ปวยเล้ง ผักชีฝรั่ง หน่อไม้ฝรั่ง แขนงกะหล่ำ ตับ กุยช่าย ผักชี หัวไชเท้า ผักกระเฉด หอมแดง
  • ต้านฤทธิ์มาก กระเจี๊ยบ แตงกวา ผักกาดหอม (ผักสลัด) ใบแมงลัก โหระพา กะเพรา ดอกกะหล่ำ ถั่วดำ ลูกพลัมแห้ง
  • ต้านฤทธิ์ปานกลาง กีวี่ ถั่วเหลือง ถั่วลันเตา ฟักทอง ถั่วเขียว พืชประเภทฟัก (แตง) น้ำแครอท น้ำมันมะกอก
  • ต้านฤทธิ์น้อย ตำลึง กระถิน ผักบุ้ง ชะอม สะตอ มะระขี้นก

ข้อห้ามใช้

ห้ามใช้ยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยต่อไปนี้

  • หญิงมีครรภ์
  • ผู้ป่วยที่กำลังมีเลือดออก เช่น เลือดออกในทางเดินอาหาร เลือดออกในกะโหลกศีรษะ เลือดออกจากทางเดินปัสสาวะ ไอเป็นเลือด เลือดออกในลูกตา และภาวะเลือดออกง่ายอื่น ๆ
  • ผู้ป่วยที่ประวัติเลือดออกในสมองหรือภายในกะโหลกศีรษะ ไม่เกิน 4 สัปดาห์
  • ผู้ป่วยที่ตรวจพบว่ามี AVM ในสมอง
  • ผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อการมีเลือดออก เช่น มีเกล็ดเลือดต่ำ มีการทำงานของตับบกพร่องระดับรุนแรง มีไตวายระยะที่ 4-5 (CrCl < 30 ml/min) ความดันโลหิตสูงที่ยังควบคุมไม่ได้ มีโรคมะเร็ง มีพิษสุราเรื้อรัง
  • ผู้ที่มีปัญหาในการปรับยาและนัดมาตรวจเลือดบ่อย ๆ เช่น มีโรคสมองเสื่อม โรคจิต ไม่ให้ความร่วมมือ

ผลข้างเคียง ข้อควรระวัง และการแก้พิษของยา

ผลไม่พึงประสงค์ของวาร์ฟารินที่พบบ่อย คือ ภาวะแทรกซ้อนจากการตกเลือด ซึ่งอาจรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต ผลข้างเคียงอื่นจะพบค่อนข้างน้อย เช่น เซลล์ผิวหนังตายจาก coumarin มักพบในเพศหญิงที่ขาด Protein C, S; ภาวะนิ้วเท้ากลายเป็นสีม่วง (purple toe syndrome) มักพบในเพศชายที่มีหลอดเลือดฝอยอุดตัน แล้ววาร์ฟารินทำให้ตกเลือดบริเวณนั้น ผลข้างเคียงอื่นพบน้อยมาก

หากจำเป็นต้องผ่าตัด ให้หยุดวาร์ฟาริน 5 วันก่อนผ่าตัด หากต้องผ่าฉุกเฉิน ให้ vitamin K และ/หรือ fresh frozen plasma (FFP) ก่อนเข้าห้องผ่าตัด แต่ถ้าเป็นการผ่าตัดเล็ก เช่น ขูดหินปูนที่ฟัน ผ่าต้อกระจก หรือตัดรอยโรคที่ผิวหนังเล็กน้อย ไม่ต้องหยุดยา

หาก INR สูงเกินระดับที่ต้องการมากแต่ยังไม่มีเลือดออกผิดปกติ ให้ใช้วิธีลดขนาดยา ไม่จำเป็นต้องให้ vitamin K และ/หรือ FFP แต่ถ้ามีเลือดออกผิดปกติด้วย ให้แก้โดยใช้ vitamin K1 10 mg ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ และให้ FFP หรือ prothrombin complex concentrate หรือ  recombinant  factor  VIIa  (ขึ้นกับความรุนแรงและความเร่งด่วนของสถานการณ์)  อาจพิจารณาให้ vitamin K1 ซ้ำได้ทุก 12 ชั่วโมง

ถ้าค่า INR ไม่สูงมาก แต่มีเลือดออกผิดปกติแล้ว อาจแก้ด้วย vitamin K1 ชนิดรับประทาน

ผู้ป่วยบางรายจำเป็นต้องได้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือด ทำให้ยิ่งเกิดภาวะเลือดออกง่ายบ่อยขึ้น ผู้ป่วยเหล่านี้จำเป็นต้องมาตรวจติดตามกับแพทย์อย่างสม่ำเสมอ

บรรณานุกรม

  1. "Warfarin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia. (5 กันยายน 2564).
  2. "ประวัติ WARFARIN." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Surawut Dammai. (5 กันยายน 2564).
  3. "แนวทางการรักษาผู้ป่วย ด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือด ชนิดรับประทาน." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา สมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งประเทศไทย (10 กันยายน 2564).
  4. วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (12 สิงหาคม 2564).
  5. "ยาที่มีอันตรกิริยากับยา Warfarin." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา รพ.ปากพนัง. (10 กันยายน 2564).