กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน (Angiotensin receptor blockers, AT₁ receptor antagonists, ARBs)

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินเป็นยาลดความดันโลหิตกลุ่มใหม่ที่เพิ่งพัฒนาต่อมาจากกลุ่มยาต้านเอซ มีชื่อสามัญลงท้ายว่า "-ซาร์ทาน" (-sartan) มีข้อบ่งใช้และข้อห้ามใช้เหมือนกลุ่มยาต้านเอซ เว้นแต่มีผลข้างเคียงเรื่องไอน้อยกว่า ยาทั้งสองกลุ่มนี้ออกฤทธิ์ต้านระบบเรนิน-แองจิโอเท็นซินหมือนกัน จึงไม่ควรใช้ร่วมกัน

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินปัจจุบันยังไม่หยุดพัฒนา ยารุ่นแรกออกฤทธิ์แย่งจับตัวรับของ Angiotensin II เท่านั้น ยารุ่นที่สองถูกออกแบบให้จับกับตัวรับ AT₁ (Angiotensin II receptors-subtype 1) มากขึ้นและแน่นขึ้น อีกทั้งยังออกฤทธิ์ที่ PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ที่ควบคุมสมดุลของอินสุลินและกลูโคสในเลือด ยารุ่นที่สามที่กำลังจะออกมาถูกออกแบบให้ออกฤทธิ์ที่ส่วนอื่นอีกหลายแห่งนอกเหนือจากการยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน

ที่มาและการออกฤทธิ์:

Angiotensin II receptor มี 2 subtypes คือ

• AT₁ receptors พบที่หัวใจ ต่อมหมวกไต สมอง ตับ ไต มีหน้าที่เพิ่มความดันโลหิต ดูดน้ำและโซเดียมกลับเข้าร่างกาย และเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์
• AT₂ receptors พบมากในทารกที่อยู่ในครรภ์ พอคลอดออกมาจะมีจำนวนลดลง โดยพบที่หัวใจ ต่อมหมวกไต มดลูก รังไข่ ไต และสมอง มีหน้าที่ลดความดันโลหิต และยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นแรก ๆ ถูกออกแบบมาให้แย่ง Angiotensin II จับตัวรับ AT₁ เพื่อไม่ให้ Angiotensin II ออกฤทธิ์ที่นั่น แล้วย้ายไปออกฤทธิ์ที่ตัวรับ AT₂ มากขึ้น ผลคือทำให้ความดันโลหิตลดลง และการหนาตัวของอวัยวะต่าง ๆ จากการแบ่งตัวของเซลล์ก็ลดลง แต่ปัญหาของยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นที่หนึ่งคือยังจับกับตัวรับ AT₁ ได้ไม่แน่น ทำให้ไม่มีประสิทธิภาพลดความดันโลหิตได้ดีพอเมื่อใช้ยาเพียงตัวเดียว อีกทั้งการเพิ่มขนาดยาส่งผลกระทบต่อการทำงานของไตเป็นอย่างมาก จนผู้ป่วยบางรายเกิดภาวะไตวาย ส่วนใหญ่จึงต้องให้ร่วมกับยาอื่นอีก 1-2 ตัวจึงจะลดความดันได้ตามเป้า จึงเกิดการผลิตยาผสมระหว่างยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นที่หนึ่งกับยาลดความดันกลุ่มอื่นในสัดส่วนต่าง ๆ กัน อาทิ

• Hyzaar® = Losartan + Hydrochlorothiazide
• Diovan HCT® = Valsartan + Hydrochlorothiazide
• Exforge® = Valsartan + Amlodipine
• Avalide® = Irbesartan + Hydrochlorothiazide

ยารุ่นที่สอง (Telmisartan, Micardis®) จึงถูกพัฒนาให้สามารถจับตัวรับ AT₁ ได้แน่นขึ้น และยังสามารถกระตุ้นตัวรับ peroxisome proliferator-activated ɣ (PPARɣ) ได้บางส่วน (PPARɣ เป็นตัวรับสำคัญที่ช่วยป้องกันการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่สอง) การค้นพบ Telmisartan เป็นแนวทางนำไปสู่การพัฒนายารุ่นที่สามให้สามารถออกฤทธิ์ได้หลายช่องทางเพื่อให้สามารถรักษาโรคความดันโลหิตสูงและป้องกันกลุ่มอาการเมตะบอลิก (Metabolic Syndrome) ที่เกิดจากโรคเบาหวานและความดันร่วมกันในคนคนเดียว เพื่อให้สามารถยับยั้งการเกิดโรคหลอดเลือดของอวัยวะต่าง ๆ ได้ในที่สุด

ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นที่สามที่กำลังอยู่ในการวิจัยทางคลินิกหลายตัวยังไม่อาจกระตุ้นตัวรับ PPARɣ ในคนได้อย่างมีประสิทธิภาพ บางบริษัทจึงหันไปพัฒนายาที่ยังยั้งเอ็นไซม์ Neprilysin (Membrane metallo-endopeptidase [MME], Neutral endopeptidase [NEP]) ร่วมกับตัวรับแองจิโอเทนซินแทน การยับยั้ง Neprilysin ช่วยหยุดการสลายสารเปบไทด์ที่ดี เช่น natriuretic peptides, bradykinin, และ substance P ซึ่งจะทำให้ไตขับโซเดียมออกได้ดีขึ้น หลอดเลือดขยายตัว ลดการแบ่งตัวของเซลล์ และลดการสะสมของสารอะไมลอยด์ (amyloid) ในสมอง ซึ่งเป็นตัวการให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ ขณะเดียวกันบางบริษัทก็หันไปพัฒนายาที่ยับยั้งทั้งตัวรับแองจิโอเทนซินและเอ็นโดธีลินแทน เพื่อไม่ให้ Endothelin-1 ออกฤทธิ์หดหลอดเลือด และบางบริษัทก็กำลังพัฒนายาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินที่กระตุ้นการหลั่งของไนตริกออกไซด์ (Nitric oxide, NO) ด้วย ไนตริกออกไซด์เป็นสารที่หลั่งมาจากเซลล์ของผนังหลอดเลือดเวลาที่หลอดเลือดหดตัวมากเกินไป เพื่อช่วยให้หลอดเลือดคลายตัว ลดการจับตัวของเกร็ดเลือดที่ผนังหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดที่หัวใจและไตเปิดดีขึ้น

ยาในอุดมคติเหล่านี้ยังอยู่ในระหว่างการวิจัยและพัฒนา แต่คาดว่าพวกเราจะมียาประเภทนี้ใช้กันในอนาคต

การใช้ยาที่เหมาะสม

ด้วยความซับซ้อนของผลการวิจัยทำให้ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินแต่ละตัวไม่ได้รับข้อบ่งชี้ในการใช้เหมือนกันหมด จริงอยู่ทุกตัวใช้คุมความดันในโรคความดันโลหิตสูง แต่ข้อบ่งใช้อย่างอื่น เช่น ใช้รักษาภาวะหัวใจล้มเหลว ใช้ในภาวะที่มีหัวใจห้องล่างซ้ายโต ใช้หลังเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน ใช้ป้องกันภาวะไตเสื่อมจากโรคเบาหวาน และใช้ลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตัน มีระบุไว้เฉพาะสำหรับยาบางตัวเท่านั้น

ตารางข้างล่างแสดงข้อบ่งใช้พร้อมขนาดยา รวมทั้งคำแนะนำของยาแต่ละตัวในกลุ่มนี้

ตารางข้างล่างนี้แสดงขนาดยาที่มีประสิทธิภาพลดความดันได้เท่ากันของยากลุ่มนี้ (ในกรณีที่รักษาไปแล้วช่วงหนึ่งแล้วต้องการจะเปลี่ยนยา)

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินมีข้อห้ามใช้และข้อควรระวังเช่นเดียวกับกลุ่มยาต้านเอซ คือห้ามใช้ใน...

• สตรีมีครรภ์ (เพราะทารกอาจพิการแต่กำเนิด)
• สตรีที่ยังให้นมบุตรอยู่
• ผู้ที่มีเส้นเลือดแดงที่ไตตีบทั้งสองข้าง (หรือข้างเดียวกรณีที่มีไตเพียงข้างเดียว)
• ผู้ที่มีทางออกของหัวใจอุดตัน เช่น Aortic valve stenosis, Subaortic stenosis, หรือ hypertrophic obstructive cardiomyopathy
• ผู้ที่ไตเสื่อมค่อนข้างมาก (Serum Cr > 2.5 mg%) หรือไตเสื่อมเร็ว (eGFR ลดลงมากกว่าร้อยละ 30 ภายใน 4 เดือน)
• ผู้ที่มีโพแทสเซียมในเลือดสูง > 5.5 มิลลิโมล/ลิตร

ผู้ที่รับประทานยาต้านเอซแล้วเกิดอาการบวมแบบ angioneurotic edema ตามใบหน้า หนังตา ปาก คอหอย และกล่องเสียง มีโอกาสที่จะเกิดอาการแพ้แบบเดียวกันนี้กับยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน จึงควรหันไปใช้ยาลดความดันกลุ่มอื่น

ผลข้างเคียงที่รุนแรงพบค่อนข้างน้อย เช่น ไตวาย ตับอักเสบ จำนวนเม็ดเลือดขาวลด จำนวนเกร็ดเลือดลด เกิดการทำลายเซลล์กล้ามเนื้อลาย (Rhabdomyolysis)

สิ่งที่ต้องย้ำคือ กลุ่มยาต้านเอซ กลุ่มยาต้านแองจิโอเทนซิน และกลุ่มยาต้านเรนิน ออกฤทธิ์ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินเหมือนกัน และก่อให้ผลข้างเคียงคล้ายกัน ดังนั้นจึงห้ามใช้ยา 3 กลุ่มนี้ร่วมกัน

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ปฏิกิริยาระหว่างยาต้านแองจิโอเทนซินกับยากลุ่มอื่นพบได้ไม่มาก ที่จะต้องคอยระวังคือการให้ร่วมกับยาที่เพิ่มระดับโพแทสเซียมในเลือดเหมือนกัน เช่น ยาขับปัสสาวะกลุ่ม K-sparings, ยาต้านเอซ, ยาแก้ปวดกลุ่มเอ็นเสด (NSAIDs), ยาเฮพาริน (Heparin) ทุกชนิด, ยา Co-trimoxazole, ยา Epoetin, รวมทั้งเครื่องดื่มและอาหารเสริมที่มีธาตุโพแทสเซียมผสมอยู่ด้วย

ยาฆ่าเชื้อรา Fluconazole (Diflucan®) ยับยั้งการเปลี่ยน Losartan เป็นสารออกฤทธิ์ และยาวัณโรค Rifampicin ก็ลดระดับยา Losartan ในเลือด ดังนั้นการใช้ Losartan ร่วมกับยาสองตัวนี้จะทำให้ฤทธิ์ลดความดันโลหิตของ Losartan ลดลง

ยา Candesartan อาจทำให้ระดับยา Digoxin แกว่ง จึงไม่ควรให้คู่กัน หรือถ้าจำเป็นก็ควรตรวจระดับยา Digoxin ในเลือดอยู่เสมอ

ยาแก้ปวดกลุ่มเอ็นเสด (รวมทั้งยาแอสไพรินและกลุ่มยาต้านค็อกส์ทู) อาจลดฤทธิ์ในการควบคุมความดันโลหิตของยาต้านแองจิโอเทนซิน

กลุ่มยาต้านแองจิโอเทนซินอาจเพิ่มระดับยาลิเธียม (Lithium) เพราะยาลดการขับลิเธียมออกทางไต ทำให้เสี่ยงต่อการเกิดพิษของลิเธียม