กลุ่มอาการเอ็มดีเอส (Myelodysplastic syndrome, MDS)

โรคนี้เป็นกลุ่มโรคของสเต็มเซลล์ในไขกระดูกที่ไม่สามารถพัฒนาเป็นเซลล์เม็ดเลือดเต็มวัยชนิดต่าง ๆ ได้ (defective differentiation) ลักษณะสำคัญคือมีเซลล์เม็ดเลือดในกระแสโลหิตน้อยขณะที่สเต็มเซลล์ไขกระดูกมีปริมาณมากโดยเฉพาะสายของเม็ดเลือดแดง (cytopenia with hypercellular marrow and erythroid hyperplasia) และสเต็มเซลล์เหล่านี้มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด AML ได้มากถึงร้อยละ 30 สมัยก่อนจึงเรียกกลุ่มโรคนี้ว่า "Preleukemia" หรือภาวะก่อนจะเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว

กลุ่มอาการเอ็มดีเอสนี้พบบ่อยขึ้นในปัจจุบัน อาจเนื่องจากมีการเจาะเลือดเพื่อตรวจสุขภาพมากขึ้น และมีแพทย์โลหิตวิทยาและพยาธิวิทยาคอยเจาะและตรวจไขกระดูกมากขึ้น ทางตะวันตกมักพบในคนสูงอายุ 70-80 ปี แต่ทางเอเชียจะเริ่มพบกลุ่มอาการนี้เร็วกว่า เฉลี่ยที่อายุ 57-60 ปี

สาเหตุของเอ็มดีเอสยังไม่ทราบชัด บางส่วนพบว่าสัมพันธ์กับการมียีนก่อมะเร็งในร่างกาย เช่น DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53, RUNX1, SRSF2, และ SF3B1 ยีนเหล่านี้อาจได้รับมาจากพ่อแม่ หรืออาจเกิดขึ้นเองในช่วงชีวิตของผู้ป่วย บางส่วนพบว่าสัมพันธ์กับการได้รับสารก่อมะเร็ง เช่น ยาเคมีบำบัด รังสีตรวจรักษา เบนซีน (benzene) บุหรี่ ฯลฯ แต่ส่วนใหญ่ไม่ทราบสาเหตุ (ไม่มีแม้แต่ปัจจัยเสี่ยง)

อาการและอาการแสดง

ผู้ป่วยเอ็มดีเอสมักมีอาการของภาวะเม็ดเลือดน้อยเรื้อรัง ได้แก่

• อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย ซีด จากเม็ดเลือดแดงน้อย
• มีไข้ ติดเชื้อง่าย จากเม็ดเลือดขาวต่ำ
• มีจุด/จ้ำเลือดตามผิวหนัง ถ่ายอุจจาระเป็นสีดำเละ ๆ หรือถ่ายเป็นเลือด จากเกล็ดเลือดต่ำ
• เบื่ออาหาร น้ำหนักลด ปวดกระดูก
• ผื่นแดงตามผิวหนังเป็น ๆ หาย ๆ
• ม้ามโต
• ตับโต
• ต่อมน้ำเหลืองโต
• เซลล์ในไขกระดูกมีรูปร่างผิดปกติ เช่น เม็ดเลือดแดงขนาดไม่เท่ากัน รูปร่างไม่กลม มี ringed sideroblasts; เม็ดเลือดขาวมี hypogranulation, hyposegmentation, condense chromatin, ring-shaped nuclei, nuclear sticks; เกล็ดเลือดมีขนาดเล็กหรือใหญ่มาก มีนิวเคลียสเล็ก ๆ มากกว่าหนึ่ง มีกรานูลลดลง เป็นต้น ลักษณะที่บอกถึงพยากรณ์โรคไม่ดีคือพบตัวอ่อน (blast cells) เป็นกลุ่มอยู่ตรงกลางไขกระดูกมากกว่าที่จะอยู่ที่ขอบ (endosteal surface)

การวินิจฉัยแยกโรค

เราแพทย์จะสงสัยกลุ่มอาการเอ็มดีเอสเมื่อผู้ป่วยมีเม็ดเลือดสายใดสายหนึ่งต่ำติดต่อกันนานกว่า 6 เดือน โดยตัดโรคอื่นที่อาจทำให้มีเม็ดเลือดต่ำออกไปแล้ว โรคที่มีการเปลี่ยนแปลงทางเลือดและไขกระดูกคล้าย MDS ได้แก่

1. ภาวะโลหิตจางจากการขาดสารอาหาร (Nutritional anemia) เช่น ขาด Vitamin B₁₂ หรือ Folic acid หรือธาตุเหล็ก การวินิจฉัยต้องตรวจระดับ Vitamin B₁₂, Folic acid, และปริมาณธาตุเหล็กในเลือด
2. ภาวะโลหิตจางจากโรคพีเอ็นเอช (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) ผู้ป่วยจะมีเม็ดเลือดแดงแตกเป็นพัก ๆ หลังเจ็บป่วยหรือรับประทานยาบางชนิด ช่วงที่เม็ดเลือดแดงแตกจะมีปัสสาวะเป็นสีชาเข้ม ซีดและอ่อนเพลียนลง การวินิจฉัยต้องตรวจ Ham's test, sugar water test, urine hemosiderin
3. โรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง (Autoimmune diseases) เช่น SLE อาจมีภาวะเม็ดเลือดแดงแตกจากภูมิคุ้มกัน ร่วมกับภาวะเกล็ดเลือดต่ำได้ การวินิจฉัยต้องอาศัยอาการอื่นและการตรวจ ANA, Coombs' test
4. ภาวะม้ามโต (Hypersplenism) จากโรคตับแข็ง ม้ามที่โตจะกินเม็ดเลือด การวินิจฉัยจะตรวจพบตาเหลือง ท้องมาน และอาการแสดงอื่นของโรคตับแข็ง
5. ภาวะโลหิตจางจากโรคทางพันธุกรรม เช่น Hereditary sideroblastic anemia, congenital dyserythropoietic anemia, Fanconi's anemia, Diamond Blackfan syndrome, Down's syndrome, Schwachman's syndrome และ Kostmann's syndrome หากพบโลหิตจางเรื้อรังในเด็ก
6. โรคไขกระดูกวาย (Aplastic anemia) ร้อยละ 10 ของ MDS จะมี hypocellular marrow คล้าย Aplastic anemia แต่การพบลักษณะ dyshemopoiesis รวมทั้งการตรวจโครโมโซมจะช่วยวินิจฉัย MDS
7. โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิด CMML บางครั้ง monocytes อาจมีลักษณะที่แยกยากจากตัวอ่อนของ myeloid cells แต่การตรวจโครโมโซมจากไขกระดูกสามารถแยกได้เนื่องจากพบ t(9:22) ใน CML
8. โรคมะเร็งเม็ดเลือดแดง (Erythroleukemia) ซึ่งจะพบ erythroid cells > 50% ในไขกระดูก erythroblast มีลักษณะ dysplastic คล้าย megaloblast, มี multilobulated nuclei และพบตัวอ่อนของ non-erythroid cells > 30%

พยากรณ์โรค

การวินิจฉัยเอ็มดีเอสต้องเจาะตรวจไขกระดูกเท่านั้น ผู้ป่วยเอ็มดีเอสต้องมีตัวอ่อน (blasts) ในไขกระดูก < 20% หากเกินกว่านี้จะถือเป็นโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวแล้ว

นอกจากนั้นต้องส่งตรวจ flow cytometry, immunocytochemistry, chromosome test เพื่อแยกโรคอื่นออกไปด้วย

ปีค.ศ. 2016 องค์การอนามัยโลกได้แบ่งกลุ่มอาการเอ็มดีเอสออกเป็น 6 ลักษณะตามที่เห็นจากเซลล์ในไขกระดูก คือ

1. MDS with multilineage dysplasia (MDS-MLD) คือมี dysplasia ≥ 10% ของเซลล์ในไขกระดูกตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไป (อาจเป็นเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว หรือเกล็ดเลือด) มี blasts ในไขกระดูก < 5% และในกระแสโลหิตมีปริมาณเม็ดเลือดอย่างน้อย 1 ชนิดต่ำเรื้อรัง เป็นลักษณะที่พบบ่อยที่สุด
2. MDS with single lineage dysplasia (MDS-SLD) คือมี dysplasia ≥ 10% ของเซลล์ในไขกระดูกเพียง 1 ชนิด (อาจเป็นเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว หรือเกล็ดเลือด) มี blasts ในไขกระดูก < 5% และในกระแสโลหิตมีปริมาณเม็ดเลือดอย่างน้อย 1 ชนิดต่ำเรื้อรัง เป็นกลุ่มที่พบน้อย แต่ส่วนใหญ่อยู่ได้นานหลายปีแม้จะไม่ได้รักษา
3. MDS with ring sideroblasts (MDS-RS) คือมีตัวอ่อนของเม็ดเลือดแดงในไขกระดูกเป็น ring sideroblasts >15% หรือ >5% ถ้ามียีน SF3B1 เป็นกลุ่มที่พบน้อย พยากรณ์โรคดีที่สุด ไม่ค่อยกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว
4. MDS with excess blasts (MDS-EB) คือมีตัวอ่อนของเม็ดเลือดแดงในไขกระดูก >5% หรือในกระแสโลหิต >2% เป็นกลุ่มที่กลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด AML มากที่สุด
5. MDS with isolated del(5q) คือมีโครโมโซมผิดปกติของเซลล์ในไขกระดูก เป็นกลุ่มที่พยากรณ์โรคดี มักพบในเพศหญิง
6. MDS, unclassifiable (MDS-U) คือเอ็มดีเอสที่มีลักษณะนอกเหนือจาก 5 กลุ่มข้างต้น พบได้ไม่มาก

พยากรณ์โรคของเอ็มดีเอสขึ้นกับปริมาณตัวอ่อนในไขกระดูก เม็ดเลือดในกระแสเลือด และความผิดปกติของยีน ดังรูปข้างล่าง

การรักษาเอ็มดีเอส

การรักษาเอ็มดีเอสขึ้นกับว่าเป็นกลุ่มไหน อายุเท่าไหร่ และมีสุขภาพโดยรวมดีเพียงไร

ผู้ป่วยบางรายที่ปริมาณเม็ดเลือดไม่ต่ำมากและไม่มีอาการอะไรอาจไม่ต้องรักษา เพียงเฝ้าติดตามผลเลือดอยู่เสมอ ผู้ป่วยที่มีอาการของภาวะเม็ดเลือดต่ำ แต่จัดอยู่ในกลุ่มที่มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวน้อย ก็อาจได้รับเพียงการรักษาตามอาการและติดตามผลเลือดเป็นระยะ ๆ โดยทั่วไปแนวทางการรักษาเอ็มดีเอสจะประกอบด้วย

1. การรักษาตามอาการ ได้แก่
   • การให้เลือดหรือเกล็ดเลือดชดเชย
   • การให้ iron chelating agents (เช่น Deferoxamine ฉีด หรือ Deferasirox รับประทาน) เพื่อกำจัดเหล็กส่วนเกินออกจากร่างกาย จากการให้เลือดบ่อย
   • การให้ยากลุ่ม antifibrinolytic agent (เช่น aminocaproic acid) เพื่อช่วยแก้ภาวะเลือดออก หากยังไม่ดีขึ้นจากการเติมเกล็ดเลือด
   • การให้ยาปฏิชีวนะหากมีการติดเชื้อซ้ำซ้อน
2. การฉีดยากระตุ้นไขกระดูก ได้แก่
   • ยา erythropoietin กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง
   • ยา G-CSF, filgrastim, Neupogen, GM-CSF, sargramostim, Leukine กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาว
   • ยา romiplostim, eltrombopag, oprelvekin กระตุ้นการสร้างเกล็ดเลือด
3. การให้ยาเคมีบำบัด ได้แก่
   • ยากลุ่ม Hypomethylating agents (เช่น Azacitidine [Vidaza®], Decitabine [Dacogen®]) ฉีดเพื่อกระตุ้นยีนให้พัฒนาเซลล์ให้โตเต็มที่ ยาเหล่านี้มีผลข้างเคียงคล้ายยาเคมีบำบัดทั่วไป คือ ทำลายเม็ดเลือด คลื่นไส้อาเจียน ท้องเสีย อ่อนเพลีย
   • ยากลุ่มที่รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาว คือ cytarabine ± Idarubicin หรือ Daunorubicin จะให้ในรายที่มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวสูงเท่านั้น ยากลุ่มนี้ทำให้ผมร่วง เม็ดเลือดขาวต่ำ เกร็ดเลือดต่ำ ซีด มีแผลในปาก คลื่นไส้อาเจียน เบื่ออาหาร นอนไม่หลับ ยา Idarubicin และ Daunorubicin มีพิษต่อหัวใจด้วย หลังให้ยากลุ่มนี้ต้องตรวจเลือดติดตามระดับของเม็ดเลือดให้ดี และต้องรีบให้ยาปฏิชีวนะครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียหากมีไข้ขึ้นด้วย
   • ยากลุ่ม Immunomodulating drugs (IMiDs) ได้แก่ Lenalidomide (Revlimid®) เป็นยาที่ใช้ได้ดีในเอ็มดีเอสกลุ่ม del(5q) เพราะช่วยลดจำนวนครั้งของการให้เลือด แต่มักทำให้เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดต่ำแทน บางรายอาจมีปัญหาท้องเสีย อ่อนเพลีย ขาบวม/ปวดจากหลอดเลือดดำอุดตัน (deep vein thrombosis) หรือเหนื่อยหอบจากหลอดเลือดดำที่ปอดอุดตัน (pulmonary thromboembolism) และมีรายงานทารกพิการแต่กำเนิดถ้าให้ในหญิงมีครรภ์
   • ยากลุ่ม Immunosuppressive agents ได้แก่ Anti-thymocyte globulin (ATG) ± Cyclosporin เป็นสูตรยาที่ใช้ได้ดีในเอ็มดีเอสชนิด hypocellular marrow แต่ต้องระวังเรื่องการแพ้ ATG จนช็อค และพิษต่อไตของ Cyclosporin
4. การปลูกถ่ายไขกระดูก ถือเป็นการรักษาเอ็มดีเอสอย่างเดียวที่มีโอกาสหายขาด แต่ไม่สามารถทำได้ทุกราย เพราะผู้ป่วยต้องได้รับยาเคมีบำบัดขนาดสูงเพื่อฆ่าทุกเซลล์ในไขกระดูกก่อนที่จะปลูกถ่ายเซลล์ของผู้อื่นเข้าไป

โดยทั่วไปการปลูกถ่ายไขกระดูกมี 2 แบบ คือ ให้เซลล์ของผู้อื่น (Allogeneic stem cell transplant) กับใช้เซลล์ของตัวเองที่เก็บไว้ก่อนหน้านี้ (Autologous stem cell transplant) เนื่องจากไขกระดูกของผู้ป่วยเอ็มดีเอสเป็นเซลล์ไม่สมประกอบ การปลูกถ่ายจึงนิยมใช้ไขกระดูกของผู้อื่น ซึ่งมีอันตรายมากจากการที่ต้องให้ยาเคมีบำบัดขนาดสูงก่อน ผู้ป่วย 1 ใน 3 เสียชีวิตก่อนที่จะทำสำเร็จ อีก 1 ใน 3 เสียชีวิตหลังจากนั้น จากการติดเชื้อเพราะต้องได้รับยากดภูมิต่ออีกเป็นเวลานาน หรือเกิดภาวะปฏิเสธเซลล์ปลูกถ่าย (Graft-versus-host disease) ในระยะยาว ดังนั้น การคัดเลือกผู้ป่วยเข้ารับการปลูกถ่ายไขกระดูกจึงสำคัญมาก ส่วนใหญ่แพทย์จะเลือกผู้ป่วยที่

• อายุ < 75 ปี
• ไม่มีโรคประจำตัวร้ายแรง ไม่ใช่ผู้ป่วยนอนติดเตียง
• เป็นเอ็มดีเอสชนิดที่มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (AML) ได้สูง หรือมีภาวะมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง (CMML) แล้ว
• มี IPSS score ตั้งแต่ 1.5 ขึ้นไป
• ดื้อต่อยาเคมีบำบัด
• มีผู้บริจาคไขกระดูกที่มี HLA เข้าได้กับผู้ป่วย
• พร้อมทั้งฐานะทางเศรษฐกิจและผู้ดูแลยามเจ็บป่วย

บรรณานุกรม

1. Gamal Abdul Hamid, et. al. 2019. "Diagnosis and Classification of Myelodysplastic Syndrome ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา IntechOpen. (3 พฤศจิกายน 2562).
2. "Stem Cell Transplant for Myelodysplastic Syndrome." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Cancer.org. (3 พฤศจิกายน 2562).
3. "Myelodysplastic Syndrome." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (9 พฤศจิกายน 2562).
4. "Myelodysplastic Syndrome." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Mayo Clinic (9 พฤศจิกายน 2562).
5. อภิชัย ลีละสิริ และ ถนอนศรี ศรีชัยกุล. 2543. "Myelodysplastic Syndrome." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา รพ.พระมงกุฏเกล้าฯ (9 พฤศจิกายน 2562).