กลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulants)

กระบวนการแข็งตัวของเลือดเรียกว่า coagulation cascade เนื่องจากเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นต่อเนื่องกันเป็นลำดับขั้น คล้ายการไหลของน้ำตก โดยผลลัพธ์สุดท้ายคือการสร้าง thrombin ซึ่งจะไปเปลี่ยน fibrinogen ให้กลายเป็น fibrin เพื่อสร้างลิ่มเลือดที่มั่นคง

การกระตุ้น coagulation cascade เกิดได้ 2 ทางหลัก ได้แก่ intrinsic system และ extrinsic system ซึ่งสุดท้ายจะมาบรรจบกันที่การสร้างแฟกเตอร์ Xa และ thrombin

1. การกระตุ้นผ่าน intrinsic system เกิดขึ้นภายในหลอดเลือด เมื่อผนังหลอดเลือดฉีกขาด คอลลาเจนในชั้น subendothelium จะกระตุ้นแฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือดซึ่งเดิมอยู่ในรูป zymogen (ยังไม่ออกฤทธิ์) ให้ทำงานตามลำดับ คือ XII → XIIa → XI → XIa → IX → IXa → X → Xa จากนั้นแฟกเตอร์ Xa จะเปลี่ยน prothrombin (แฟกเตอร์ II) ให้เป็น thrombin (IIa)
2. การกระตุ้นผ่าน extrinsic system เกิดในเนื้อเยื่อที่ได้รับบาดเจ็บ โดย tissue thromboplastin จะกระตุ้นแฟกเตอร์ VII เป็น VIIa แล้วไปกระตุ้นแฟกเตอร์ X ให้เป็น Xa ก่อนเข้าสู่ขั้นตอนการสร้าง thrombin และ fibrin เช่นเดียวกัน

ในขั้นตอนการเปลี่ยน prothrombin เป็น thrombin ยังต้องอาศัยแฟกเตอร์ Va แคลเซียม และฟอสโฟไลปิด เป็นตัวเสริมการทำงาน

จากแผนภาพ ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดบางส่วนถูกยับยั้งได้ด้วยเฮพาริน บางส่วนต้องอาศัยวิตามินเคในการสังเคราะห์จึงถูกยับยั้งได้ด้วยยาต้านวิตามินเค และแฟกเตอร์ Xa รวมถึง thrombin สามารถถูกยับยั้งได้โดยยากลุ่ม DOAC (Direct Oral Anticoagulants)

ชนิดของยาต้านการแข็งตัวของเลือด

ยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มหลักตามกลไกการออกฤทธิ์ ดังนี้

1. กลุ่มยาเฮพารินและเฮพารินอยด์ (Heparin & Heparinoids)
   เฮพารินออกฤทธิ์โดยจับกับเอนไซม์ antithrombin III (AT III) ในกระแสเลือด เกิดเป็นสารประกอบที่สามารถยับยั้งแฟกเตอร์ XIIa, XIa, Xa และ IIa ได้ ส่วนเฮพารินอยด์มีโครงสร้างคล้ายเฮพาริน จึงจับกับ AT III ได้เช่นกัน แต่มีฤทธิ์ยับยั้งแฟกเตอร์ Xa เด่นชัดกว่าปัจจัยอื่น (ประมาณ 5 เท่า)

ยากลุ่มนี้เป็นยาฉีด ใช้รักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (Deep vein thrombosis) และลิ่มเลือดอุดตันในปอด (Pulmonary embolism) เป็นหลัก โดยแบ่งย่อยตามโครงสร้างได้ 4 กลุ่ม คือ

• Unfractionated heparin (UFH) สกัดจากอวัยวะสัตว์ มีขนาดโมเลกุลใหญ่ (5,000–30,000 ดาลตัน เฉลี่ยประมาณ 15,000 ดาลตัน) ไม่สามารถดูดซึมทางปากและถูกทำลายด้วยกรดในกระเพาะอาหาร จึงต้องให้ทางหลอดเลือดดำ (IV) หรือฉีดใต้ผิวหนัง (SC) เท่านั้น UFH ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดได้ทั้งในและนอกร่างกาย จึงใช้ผสมในหลอดเลือดที่ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการด้วย
• Low Molecular Weight Heparin (LMWH) ผลิตโดยการย่อย UFH ด้วยวิธี enzymatic depolymerization ทำให้มีขนาดโมเลกุลเล็กลงประมาณ 3 เท่า (เฉลี่ยราว 5,000 ดาลตัน) แม้โมเลกุลเล็กลงแต่ยังจับกับ AT III ได้ดี ออกฤทธิ์ยาวกว่า UFH สามารถฉีดใต้ผิวหนังวันละ 1–2 ครั้ง ตัวอย่างเช่น ยาอีน็อกซาพาริน, Dalteparin และ Tinzaparin
• Natural heparinoids: Danaparoid sodium พัฒนาจากเยื่อบุลำไส้หมู ประกอบด้วย sulfate glycosaminoglycan 3 ชนิด ได้แก่ heparin (84%), dermatan (12%) และ chondroitin (4%) ใช้ในผู้ป่วยที่มีข้อห้ามใช้เฮพาริน
• Synthetic heparinoids: Fondaparinux และ Idraparinux เป็นยาสังเคราะห์ลักษณะคล้าย LMWH แต่มีโครงสร้างเป็น oligosaccharide โดย Fondaparinux เป็น pentasaccharide ฉีดใต้ผิวหนังวันละครั้ง ส่วน Idraparinux เป็นอนุพันธ์ที่ออกฤทธิ์ยาวกว่า สามารถฉีดสัปดาห์ละครั้ง
2. กลุ่มยายับยั้งวิตามินเค (Vitamin K Antagonists: VKA)
   การสร้างแฟกเตอร์ II, VII, IX, X รวมทั้ง Protein C และ Protein S ที่ตับ จำเป็นต้องใช้วิตามินเคในการเติมหมู่ carboxyl ลงบนกรดอะมิโนกลูตามิก หลังจากทำหน้าที่แล้ว oxidized vitamin K ต้องถูกเปลี่ยนกลับเป็น reduced vitamin K โดยเอนไซม์ Vitamin K Oxide Reductase เพื่อใช้ซ้ำ ยากลุ่ม VKA ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์นี้ ทำให้วิตามินเคไม่สามารถนำกลับมาใช้ใหม่ได้ ส่งผลให้การสร้างแฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือดลดลง

ยากลุ่มนี้เป็นยารับประทาน แบ่งย่อยเป็น

• กลุ่มคูมาดิน (Coumadins) เช่น ยาวาร์ฟาริน, Acenocoumarol และ Dicoumarol
• กลุ่ม 1,3-Indandiones เช่น ยาฟลูอินไดโอน
• กลุ่ม Tioclomarol
3. กลุ่มยาต้านปัจจัยการแข็งตัวของเลือดโดยตรง (DOACs) ได้แก่
• ยาต้านแฟกเตอร์ Xa เช่น ยาอะพิกซาแบน, ยาเอนน็อกซาแบน, และ ยาไรวาร็อกซาแบน
• ยาต้านทรอมบินโดยตรง เช่น ยาดาบิกาแทรน

การใช้เฮพาริน (ยกเว้น LMWH บางกรณี) และยาต้านวิตามินเค จำเป็นต้องติดตามผลเลือดอย่างสม่ำเสมอ เช่น ค่า aPTT และ PT/INR เพื่อปรับขนาดยาให้เหมาะสม ขณะที่ยากลุ่ม DOAC ไม่จำเป็นต้องตรวจเลือดติดตามเป็นประจำ และเป็นยารับประทาน จึงได้รับความนิยมและมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่อง

สรุป

ยาต้านการแข็งตัวของเลือดออกฤทธิ์ยับยั้งขั้นตอนต่าง ๆ ใน coagulation cascade เพื่อลดการเกิดลิ่มเลือด โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่มหลัก ได้แก่ เฮพาริน/เฮพารินอยด์ (ออกฤทธิ์ผ่าน AT III), ยาต้านวิตามินเค (ยับยั้งการสร้างแฟกเตอร์ที่ตับ) และ DOAC (ยับยั้งแฟกเตอร์ Xa หรือ thrombin โดยตรง) การเลือกใช้ยาขึ้นกับข้อบ่งใช้ ความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออก ความสะดวกในการติดตามผลเลือด และลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยแต่ละราย

บรรณานุกรม

1. วิระพล ภิมาลย์. 2017. "ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดดำ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม. (14 กุมภาพันธ์ 2569).
2. Jeffrey I. Weitz, et al. 2012. "New Antithrombotic Drugs." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Chest Journal. (14 กุมภาพันธ์ 2569).