กลุ่มยาไธอะโซลิดีนไดโอน (Thiazolidinediones, TZD)

ยากลุ่มนี้มีอีกชื่อเรียกว่า “glitazones” เนื่องจากชื่อยาทุกตัวลงท้ายด้วย “-กลิทาโซน” จัดเป็นยาลดระดับน้ำตาลในเลือดที่ออกฤทธิ์ลดการดื้ออินซูลินและลดการสร้างกลูโคสที่ตับ คล้ายกับเมทฟอร์มิน แต่ทำงานผ่านกลไกและตำแหน่งออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน ยารุ่นแรก ๆ ในกลุ่มนี้ถูกถอนทะเบียนเนื่องจากผลข้างเคียงร้ายแรง ปัจจุบันในประเทศไทยเหลือเพียงยาไพโอกลิทาโซน (Pioglitazone) ที่ยังได้รับอนุญาตให้ใช้ และถูกบรรจุในบัญชียาหลักแห่งชาติ ใช้รักษาเฉพาะผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สอง

ที่มาและการออกฤทธิ์

กลุ่มยาไธอะโซลิดีนไดโอนเป็นยาสังเคราะห์ที่มีโครงสร้างวงแหวน C₃NS ที่ปลายโมเลกุล ยาตัวแรกคือ Troglitazone ได้รับอนุมัติในเดือนมกราคม ค.ศ. 1997 แต่ถูกถอนทะเบียนในเดือนธันวาคมปีเดียวกันเนื่องจากพิษต่อตับ ต่อมาคือ Rosiglitazone ซึ่งเริ่มวางจำหน่ายในปี ค.ศ. 1999 และได้รับความนิยมในช่วงหนึ่ง อย่างไรก็ตาม ภายหลังพบประเด็นความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมทั้งข้อถกเถียงเรื่องการรายงานข้อมูล ทำให้การใช้ยาลดลง และเมื่อสิทธิบัตรสิ้นสุดในปี ค.ศ. 2012 ก็ไม่มีบริษัทผลิตต่อ ยาอื่น ๆ ที่พัฒนาตามมาไม่ผ่านการขึ้นทะเบียน จนกระทั่ง Pioglitazone ได้รับอนุมัติในปี ค.ศ. 2005 แม้ปัจจุบันบางประเทศจะถอนทะเบียน เนื่องจากพบความเสี่ยงเรื่องกระดูกหักและมะเร็งกระเพาะปัสสาวะในผู้ป่วยบางราย

กลไกการออกฤทธิ์ของยากลุ่มนี้เกี่ยวข้องกับตัวรับในนิวเคลียสของเซลล์ที่เรียกว่า PPARs (Peroxisome-proliferator activated receptors) ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับ DNA และควบคุมการแสดงออกของยีน แบ่งออกเป็น 3 ชนิด ได้แก่
- PPAR อัลฟา (PPARα) พบมากในเซลล์ตับ เมื่อถูกกระตุ้น (เช่น โดยยากลุ่ม fibrates) จะช่วยลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือด
- PPAR แกมมา (PPARγ) กระจายอยู่ในหลายอวัยวะทั่วร่างกาย เมื่อถูกกระตุ้นด้วยยา Pioglitazone จะช่วยลดการอักเสบ ลดภาวะดื้ออินซูลิน ทำให้เนื้อเยื่อรับกลูโคสได้ดีขึ้น ลดระดับโคเลสเตอรอล แต่ในขณะเดียวกันยังลดการสร้างกระดูก เพิ่มการดูดกลับโซเดียมและน้ำที่ท่อไต ทำให้เกิดอาการบวมน้ำ อาจทำให้ผนังหัวใจหนาขึ้นและมีไขมันสะสมที่หัวใจ
- PPAR เดลตา (PPARδ) พบในเซลล์กล้ามเนื้อและไขมัน เมื่อถูกกระตุ้นจะเพิ่มการใช้พลังงานของเซลล์เหล่านี้

จากภาพจะเห็นว่าการกระตุ้น PPARγ มีทั้งประโยชน์และผลเสีย ดังนั้นการใช้ยากลุ่มไธอะโซลิดีนไดโอนในการควบคุมระดับน้ำตาลจึงต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประสิทธิภาพและความเสี่ยง โดยเฉพาะผลข้างเคียงระยะยาว

ยาไพโอกลิทาโซนมีการดูดซึมดีประมาณร้อยละ 83 หากรับประทานขณะท้องว่างจะได้ระดับยาสูงสุดในเลือดภายใน 2 ชั่วโมง แต่หากรับประทานพร้อมหรือหลังอาหารจะได้ระดับสูงสุดในเวลาประมาณ 4 ชั่วโมง อย่างไรก็ตาม อาหารไม่มีผลต่อปริมาณยาที่ดูดซึม ยาในกระแสเลือดเกือบทั้งหมดจับกับอัลบูมิน ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับผ่านเอนไซม์หลายขั้นตอน โดยเมตาบอไลต์ยังคงมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา จึงทำให้ยามีครึ่งชีวิตยาว สามารถรับประทานเพียงวันละครั้ง และมีการขับออกทางไตเพียงเล็กน้อย

การใช้ยาที่เหมาะสม

1. ใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่สองในผู้ที่การทำงานของตับปกติ

ยาไพโอกลิทาโซนสามารถใช้แทนเมทฟอร์มินในผู้ป่วยที่มีค่า creatinine ในเลือด > 1.5 mg% และสามารถใช้ร่วมกับเมทฟอร์มิน ยากลุ่มซัลโฟนิลยูเรีย หรืออินซูลินได้ เนื่องจากยาลดภาวะดื้ออินซูลินเป็นหลัก จึงไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำเมื่อใช้เป็นยาเดี่ยว แต่หากใช้ร่วมกับซัลโฟนิลยูเรียหรืออินซูลิน ความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลต่ำจะเพิ่มขึ้นเพราะฤทธิ์ของยาเสริมกัน

ขนาดยาที่ใช้คือ 15–45 mg วันละครั้ง รับประทานก่อนอาหาร ปรับขนาดยาตามระดับน้ำตาลในเลือดทุก 10–15 วัน หากใช้ขนาดเกิน 30 mg/วัน ควรติดตามระดับเอนไซม์ตับอย่างสม่ำเสมอ และหากค่า ALT มากกว่า 3 เท่าของค่าปกติควรหยุดยา

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ข้อห้ามใช้ยาไพโอกลิทาโซน ได้แก่

1. ภาวะหัวใจล้มเหลวรุนแรง (NYHA class III–IV)
2. ภาวะตับอักเสบ หรือโรคตับที่มีค่า ALT > 2.5 เท่าของค่าปกติ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือ อาการบวมน้ำและน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น อาการบวมน้ำอาจกระตุ้นให้ภาวะหัวใจล้มเหลวกำเริบ โดยเฉพาะหลังเพิ่มขนาดยา ควรเฝ้าระวังอาการเหนื่อยง่าย หายใจลำบาก โดยเฉพาะเวลานอนราบ ในผู้ที่มีโรคหัวใจอยู่เดิม

ภาวะตับอักเสบพบได้ โดยเฉพาะในผู้ที่ใช้ยาขนาดเกิน 30 mg/วัน หรือใช้ร่วมกับยา Gemfibrosil ซึ่งทำให้ระดับยาไพโอกลิทาโซนในเลือดสูงขึ้น จึงควรติดตามค่าเอนไซม์ตับทุกครั้งที่มาตรวจติดตามระดับน้ำตาล

ผลข้างเคียงอื่น ๆ ได้แก่ การกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ในสตรีก่อนหมดประจำเดือน (เพิ่มโอกาสตั้งครรภ์), ภาวะโลหิตจางเล็กน้อย, ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ และการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนได้ง่ายขึ้น

ผลข้างเคียงที่พบไม่บ่อยแต่มีความรุนแรง ได้แก่ กระดูกหัก โดยเฉพาะในผู้ป่วยหญิง เนื่องจากเกิดความไม่สมดุลระหว่างการทำงานของ osteoblast และ osteoclast และมีรายงานความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ แม้กลไกยังไม่ชัดเจน

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ยา Gemfibrosil เพิ่มระดับไพโอกลิทาโซนในเลือดเมื่อใช้ร่วมกัน ขณะที่ยา Rifampicin ลดระดับยาในเลือด

ในทางกลับกัน ไพโอกลิทาโซนอาจลดระดับยาบางชนิดจนประสิทธิภาพลดลง เช่น ยาคุมกำเนิดชนิดรับประทาน, Atorvastatin และ Midazolam

สรุป

กลุ่มยาไธอะโซลิดีนไดโอน โดยเฉพาะไพโอกลิทาโซน เป็นยาที่ออกฤทธิ์ผ่านการกระตุ้น PPARγ ช่วยลดภาวะดื้ออินซูลินและควบคุมระดับน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองได้อย่างมีประสิทธิภาพ จุดเด่นคือไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำเมื่อใช้เดี่ยว แต่มีข้อจำกัดสำคัญเรื่องอาการบวมน้ำ ภาวะหัวใจล้มเหลว ความผิดปกติของตับ กระดูกหัก และความเสี่ยงมะเร็งกระเพาะปัสสาวะในบางราย การใช้ยาจึงควรคัดเลือกผู้ป่วยอย่างเหมาะสม ติดตามการทำงานของตับและอาการทางหัวใจอย่างใกล้ชิด เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดและลดความเสี่ยงในระยะยาว

บรรณานุกรม

1. "Thiazolidinedione." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (12 กุมภาพันธ์ 2569).
2. "Pioglitazone." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Wikipedia (12 กุมภาพันธ์ 2569).