โรคไขกระดูกฝ่อ (Aplastic anemia)

โรคไขกระดูกฝ่อถูกค้นพบมาตั้งแต่ปี ค.ศ. 1888 โดยนายแพทย์เพาล์ แอร์ลิช (Paul Ehrlich) ชาวเยอรมัน อุบัติการณ์ในประเทศไทยพบไม่บ่อย มีเพียง 4-5 คน/ประชากรล้านคน/ปี จากชื่อโรคก็ทำให้เราเห็นภาพของไขกระดูกที่ฝ่อ เหลือแต่ช่องว่างและเยื้อเยื่อเกี่ยวพัน จำนวนเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดน้อยลง ทำให้การสร้างเม็ดเลือดทุกชนิดลดลง จึงทำให้ซีด อ่อนเพลีย ติดเชื้อง่าย และเลือดออกง่าย

สาเหตุของโรคนี้ส่วนใหญ่ไม่ทราบ บางรายอาจเกิดจากการสัมผัสสารเคมีและการใช้ยาบางชนิด เช่น สารระเหย เบนซิน ยาฆ่าแมลง ยา Chloramphenicol ยาซัลฟา ยาเคมีบำบัด ฯลฯ การติดเชื้อไวรัสบางชนิด เช่น Parvovirus B19, Epstein-Barr virus, Hepatitis B virus และการได้รับรังสีในขนาดสูง โรคไขกระดูกฝ่อที่มีอาการตั้งแต่เด็กมักมีความผิดปกติทางพันธุกรรม และพบร่วมกับกลุ่มโรคทางพันธุกรรมอื่น ๆ

อาการของโรค

ไม่ว่าจะเกิดจากสาเหตุใด เมื่อไขกระดูกถูกทำลายจนค่อย ๆ ฝ่อลง อาการเหล่านี้จะเกิดขึ้นอย่างช้า ๆ

  • ซีด อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย ใจสั่น
  • เลือดออกตามไรฟัน จุดเลือดออกที่ขา ฟกช้ำง่าย
  • มีไข้ ติดเชื้อบ่อย
  • เท้าบวม
  • มีแผลในปาก
  • ปวดศีรษะ

เด็กที่เป็น Dyskeratosis congenita จะแสดงความผิดปกติทางร่างกาย 3 อย่าง ที่เห็นได้ชัด คือ เล็บมือผิดปกติ (dysplastic nails), ผื่นคล้ำคล้ายลูกไม้ที่ลำตัวส่วนบน (lacy reticular pigmentation of the upper torso), และฝ้าขาวที่ลิ้น (oral leukoplakia) ดังรูป นอกจากนั้นยังอาจมีผมขาวตั้งแต่เด็ก เหนื่อยง่ายเพราะมีพังผืดที่ปอด (pulmonary fibrosis)

เด็กที่เป็น Fanconi anemia จะแสดงความผิดปกติทางร่างกายหลายอย่าง เช่น

  • ตัวเตี้ย ตาเล็ก นิ้วมือและกระดูกผิดปกติ
  • มีความผิดปกติจองหัวใจ ไต ลำไส้ และหู
  • ไขกระดูกฝ่อหรือมีมะเร็งไขกระดูก
  • มะเร็งของอวัยวะอื่น ๆ

แนวทางการวินิจฉัย

อาการแสดงข้างต้นไม่ได้บ่งถึงโรคไขกระดูกฝ่อ แต่การตรวจนับเม็ดเลือดสัมบูรณ์ (CBC) ซึ่งทำได้ในสถานพยาบาลแทบทุกแห่ง แล้วพบจำนวนเม็ดเลือดทุกชนิดต่ำลง (pancytopenia)ต่างหากที่บอกว่าผู้ป่วยน่าจะมีโรคเลือดหรือ โรคของไขกระดูก สิ่งที่จะต้องตรวจต่อไปคือ

  • ตรวจนับตัวอ่อนของเม็ดเลือดแดง (Reticulocyte count)
  • ตรวจไขกระดูก (Bone marrow aspiration and biopsy)
  • ตรวจหาสาเหตุจากไวรัส ได้แก่ ไวรัสตับอักเสบบีและซี, ไวรัสเอชไอวี เป็นต้น
  • ตรวจการทำงานของตับ
  • กรณีที่สงสัยจะมีโรค PNH ร่วมด้วย ให้ตรวจ flow cytometry ของเลือด สำหรับ CD55, 59 หรือทำ Ham’s test

กรณีที่เป็นผู้ป่วยเด็กควรตรวจหา

  • % Hb F
  • Bone marrow cytogenetics
  • Chromosome breakage test กรณีที่สงสัย Fanconi anemia
  • ส่งตรวจไขมันในอุจจาระ กรณีที่สงสัย Shwachman-Diamond syndrome

ลักษณะที่เข้าได้กับโรคไขกระดูกฝ่อคือ จะต้องมี pancytopenia ร่วมกับ reticulocyte count < 1% และมี hypocellular bone marrow กระนั้นยังต้องวินิจฉัยแยกโรคจากโรคหรือภาวะอื่นที่อาจมี pancytopenia ร่วมกับ hypocellular bone marrow ในบางครั้งได้เช่นกัน โรคเหล่านั้นได้แก่

  • Hypocellular MDS ซึ่งจะตรวจพบความผิดรูปของเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว หรือ megakaryocyte หรือตรวจพบ blast ในเลือดหรือในไขกระดูก นอกจากนั้นมักพบโครโมโซมที่ผิดปกติบางชนิด เช่น -7, -5 หรือพบหย่อมของเซลล์ตัวอ่อนในไขกระดูก (abnormal localization of immature precursors: ALIPs)
  • Hypocellular acute leukemia ซึ่งจะตรวจพบ blast cell ในไขกระดูกมากกว่า 20% กรณีนี้ควรตรวจลักษณะของเม็ดเลือดขาวที่ผิดปกติอย่างระมัดระวัง และตรวจ immunophenotype ด้วยเพื่อช่วยในการวินิจฉัย
  • Myelophthisic anemia ซึ่งเกิดจากมะเร็งแพร่กระจายเข้าไปในไขกระดูก เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลือง, มะเร็งเต้านม, มะเร็งต่อมลูกหมาก หรือเกิดจากภาวะ myelofibrosis หรือวัณโรคแพร่กระจายเข้าไขกระดูก ซึ่งจะตรวจพบ myelophthisic blood picture ร่วมกับ hypocellular bone marrow หรืออาจดูดไขกระดูกไม่ออก

ผู้ป่วยโรคไขกระดูกฝ่อบางรายอาจมีจำนวนเกล็ดเลือดต่ำอย่างเดียวเป็นอาการนำ แล้วจึงเกิดภาวะ pancytopenia ตามมา ทำให้ได้รับการวินิจฉัยโรคผิดเป็นโรค ITP (Idiopathic thrombocytopenic purpura) ในตอนแรก ดังนั้นผู้ป่วยโรค ITP ที่ตอบสนองต่อการรักษาไม่ดี ควรได้รับการตรวจไขกระดูกซ้ำเพื่อประเมินว่าเป็นโรคไขกระดูกฝ่อในภายหลังหรือไม่

โรคไขกระดูกฝ่อแบ่งตามความรุนแรงได้เป็น 3 ระดับ คือ

  1. ไม่รุนแรง คือมี ANC (absolute neutrophil count) 500-1500 cells/cumm, platelet count 20,000-50,000 cells/cumm
  2. รุนแรง คือมี ANC 200-500 cells/cumm, platelet count < 20,000 cells/cumm, bone marrow cellularity < 25% with hematopoietic cells < 30%
  3. รุนแรงมาก คือมีทุกอย่างเหมือนระดับรุนแรง แต่ ANC < 200 cells/cumm

แนวทางการรักษา

การรักษาโรคไขกระดูกฝ่อประกอบด้วยการรักษาประคับประคองและการรักษาจำเพาะ ซึ่งขึ้นกับความรุนแรงของโรค

  1. การรักษาประคับประคอง

    2. ได้แก่ การเติมเลือดเมื่อฮีมาโตคริตต่ำกว่า 25% การเติมเกล็ดเลือดเมื่อจำนวนต่ำกว่า 20,000 cells/cumm และการให้ยาปฏิชีวนะ ยาต้านไวรัส และยาต้านเชื้อรา เพื่อป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อ

    เลือดที่ให้ควรกรองเม็ดเลือดขาวออกเพื่อป้องกันการเกิด allo-immunization เกล็ดเลือดก็ควรใช้ single donor platelet เพื่อป้องกันการเกิด allo-immunization กรณีที่จะปลูกถ่ายไขกระดูก ควรให้เลือดและเกล็ดเลือดให้น้อยที่สุด และห้ามใช้เลือดที่บริจาคจากญาติพี่น้อง

    รับประทานอาหารที่สุก สะอาด หลีกเลี่ยงของหมักดอง ผักสด และผลไม้ที่มีเปลือกบาง ดื่มน้ำสะอาด ดูแลความสะอาดของช่องปากและฟันด้วยการบ้วนน้ำยา แปรงฟันด้วยขนแปรงอ่อน หลีกเลี่ยงสถานที่แออัดที่มีผู้คนพลุกพล่าน ดูแลรักษาความสะอาดของที่อยู่อาศัยและภาชนะที่ใช้ใน ชีวิตประจำวัน หลีกเลี่ยงการฉีดวัคซีนทุกชนิด

  2. การรักษาจำเพาะ

    3. ถ้าเป็นชนิดไม่รุนแรงจะใช้เพียง anabolic steroids ถ้าเป็นชนิดรุนแรง-รุนแรงมากต้องใช้ยากดภูมิคุ้มกัน หรือปลูกถ่ายไขกระดูก (ถ้าทำได้)

    • แนวทางการให้ anabolic steroids

      • ยากลุ่ม anabolic steroids จะกระตุ้นการสร้าง erythropoietin ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ช่วยสร้างเม็ดเลือดในไขกระดูก เพิ่มการรวมธาตุเหล็กเข้าสู่เม็ดเลือดแดง และเพิ่ม telomere length (ระยะเวลาที่โครโมโซมใช้ก่อนที่จะเข้าสู่ระยะเสื่อมสลาย) แม้จะให้ผลการรักษาไม่ดีเท่าการปลูกถ่ายไขกระดูกหรือการให้ยากดภูมิคุ้มกัน แต่ก็ยังคงมีประโยชน์ในรายที่เป็นไม่รุนแรง หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่น ๆ แล้ว

      ยาที่แนะนำคือ Oxymetholone ขนาด 2-5 mg/kg/day โดยประเมินผลการรักษาหลังให้ยาต่อเนื่องอย่างน้อย 6 เดือน หากผู้ป่วยไม่ดีขึ้นเลยหลังให้ยาต่อเนื่องเกิน 6 เดือนจึงจะถือว่าไม่ตอบสนองต่อการรักษา หากผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาควรให้ยาต่อเนื่องอย่างน้อย 12 เดือนแล้ว ค่อย ๆ ลดยาลงจนหมดใน 18 เดือน

      เนื่องจากยามีผลต่อการทำงานของตับจึงควรตรวจเลือดดูการทำงานของตับทุก 2-3 เดือนในระหว่างที่ใช้ยานี้ กรณีผลตรวจตับผิดปกติควรพิจารณาหยุดยาชั่วคราวจนผลการตรวจจะกลับเป็นปกติ ค่อยเริ่มยาใหม่

      และเนื่องจากยามีผลข้างเคียงทำให้มีลักษณะเพศชายมากขึ้น เช่น เสียงห้าว ผิวหยาบ เป็นสิว มีหนวดดก ดังนั้นเพศหญิงก่อนใช้ยานี้ควรยอมรับผลข้างเคียงของยาก่อน นอกจากนั้นในเด็กอายุน้อยกว่า 15 ปี อาจเกิดการปิดของกระดูกก่อนวัยอันควร (premature closure of epiphysis) ส่งผลให้ตัวเตี้ยกว่าปกติ ดังนั้น อาจพิจารณาให้ prednisolone ขนาด 0.5 mg/kg ร่วมด้วยเพื่อป้องกันภาวะนี้

    • แนวทางการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน

      • ยากดภูมิคุ้มกัน ได้แก่ การใช้ antilymphocyte globulin (ALG) หรือ antithymocyte globulin (ATG) ร่วมกับ cyclosporine ผู้ป่วยร้อยละ 80 มีชีวิตอยู่ได้เกิน 5 ปี (การให้ ALG/ATG อย่างเดียวได้ผลน้อยกว่าการให้cyclosporine ร่วมด้วยอย่างมีนัยสำคัญ)

      ก่อนให้ ATG ควรให้เกล็ดเลือดแก่ผู้ป่วยจนมีจำนวนมากกว่า 30,000 cells/cumm เพื่อหลีกเลี่ยงการให้เกล็ดเลือดร่วมกับ ATG และควรป้องกันอาการแพ้ยาด้วย antihistamine, paracetamol และ prednisolone ขนาด 1-2 mg/kg/day อย่างน้อย 30 นาทีก่อนเริ่มให้ ATG ขนาดยา ATG คือ 10-15 mg/kg/วัน x 5-7 วัน โดยหยดเข้าทางหลอดเลือดดำในเวลา 12-18 ชั่วโมง หลังจากนั้นให้คง prednisolone ไว้แล้วค่อย ๆ ลดขนาดลงครึ่งหนึ่งทุก ๆ 5 วัน ทั้งนี้เพื่อป้องกันการเกิด serum sickness หากเกิด serum sickness ให้การรักษาด้วย hydrocortisone 100 mg ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำ ทุก 6 ชั่วโมง จนกว่าผู้ป่วยจะดีขึ้น

      ขนาดของยา cyclosporine ที่ให้ร่วมกับ ATG คือ 5 mg/kg/วัน โดยเริ่มให้พร้อมกับ ATG หรือเริ่มหลังจากหยุด prednisolone ก็ได้ ต้องตรวจวัดระดับยาในกระแสเลือดเป็นระยะ ปรับขนาดยาเพื่อรักษาระดับยาในกระแสเลือดไว้ที่ 150-250 mg/L

      ประเมินผลการให้ ATG+cyclosporin อย่างน้อย 3-4 เดือน
      - ถ้าไม่ดีก็ให้ ATG+cyclosporin คร้ังที่ 2
      - ถ้าดีให้คงขนาดยา cyclosporin ไว้อีกอย่างน้อย 12 เดือน แล้วค่อย ๆ ลดขนาดยาลงช้า ๆ ไม่เกิน 25 mg ทุก 3 เดือน ระหว่างให้ยาควรตรวจเลือดดูการทำงานของตับและไตเป็นระยะ

    • แนวทางการปลูกถ่ายไขกระดูก

      • การปลูกถ่ายไขกระดูกจะได้ผลดีในกรณีที่ผู้ป่วยอายุ < 50 ปี และเป็นไขกระดูกฝ่อที่ไม่ใช่จากพันธุกรรม โอกาสสำเร็จ (engraft) ร้อยละ 75-90 แต่มีปัญหา acute GVHD grade III-IV ร้อยละ 12-30 และ chronic GVHD ร้อยละ 30-40 ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างอื่นมาก่อน หรือได้รับเลือดมามากจะมีอุบัติการณ์ของ graft rejection มากกว่า

      แนะนำให้ใช้ stem cell ในไขกระดูกของพี่น้องที่มี HLA เข้ากันได้ ไม่แนะนำให้ใช้ G-CSF mobilized peripheral blood stem cell (PBSC) เพราะมีอุบัติการณ์ของ chronic GVHD สูง ผู้ที่เป็นไขกระดูกฝ่อจากพันธุกรรมต้องเลือกพี่น้องที่ไม่มียีนผิดปกติ

      Conditioning ที่แนะนำคือ cyclophosphamide 50 mg/kg นาน 4 วัน อาจให้ร่วมกับ ATG ถ้าผู้ป่วยได้รับเลือดมาแล้วจำนวนมาก อาจใช้ Fludarabine ร่วมด้วย ผู้ที่เป็นไขกระดูกฝ่อจากพันธุกรรมแนะนำให้ลดขนาดของ conditioning regimen

      หลังการปลูกถ่ายแนะนำให้ใช้ยากดภูมิเป็น cyclosporine + methotrexate

    บรรณานุกรม

    1. "แนวทางการรักษาโรคไขกระดูกฝ่อ." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา สมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทย. (24 สิงหาคม 2562).
    2. Sameer Bakhshi. 2018. "Aplastic Anemia." [ระบบ ออนไลน์]. แหล่งที่มา Medscape. (24 สิงหาคม 2562).
    3. Hubert Schrezenmeier, et al. 2012. "Aplastic Anemia - Diagnostics and Therapy of Acquired Aplastic Anemia." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Onkopedia. (24 สิงหาคม 2562).
    4. "Aplastic anemia." [ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา Mayo Clinic. (24 สิงหาคม 2562).